ONCOLOGIA

 

TITULO: Leimiosarcoma: Revisión de la Etiología, el Pronóstico y las Opciones Terapéuticas

AUTOR: Matushansky I, Hensley M

TITULO ORIGINAL: Leiomyosarcoma: An Overview of Etiology, Prognosis, and Treatment Options

CITA: American Journal of Cancer 5(2):81-91, 2006

MICRO: Debido a la rareza de los leiomiosarcomas, los pacientes con estas neoplasias deberían ser asistidos en centros especiales con mayor experiencia. La extensión de la enfermedad es esencial para establecer el pronóstico y el tratamiento óptimo.

 

 

  

Introducción

El leiomiosarcoma es un tumor maligno de células de músculo liso que puede aparecer en cualquier parte del organismo en la que exista este tipo de tejido. Sin embargo, las localizaciones más frecuentes incluyen útero, tracto gastrointestinal y grandes vasos. En general, estas neoplasias se clasifican en uterinas y no uterinas (o de tejidos blandos). Las primeras representan aproximadamente el 1% de los tumores ginecológicos y menos del 5% de los cánceres del cuerpo uterino.

Etiología y factores de riesgo

A diferencia de otros subtipos de sarcoma, los leiomiosarcomas no obedecen a alteraciones genéticas puntuales; en cambio, se asocian con cariotipos complejos y algunos de ellos se acompañan de alteraciones en la expresión de genes supresores de tumor -RB1 y TP53. Hasta la fecha no se ha identificado una predisposición familiar o genética.

Se ha observado que la radioterapia es un factor de riesgo de aparición de sarcomas óseos y de tejidos blandos pero la mayoría de los pacientes con leiomiosarcomas no muestra este antecedente. Tampoco se comprobó una asociación precisa entre este tipo de neoplasia y la exposición a carcinógenos químicos.

La relación entre el tumor y el cloruro de vinilo y arsénico se limita casi con exclusividad a los angiosarcomas hepáticos. El tratamiento con tamoxifeno en mujeres con cáncer de mama parece representar un factor de riesgo de presentar leiomiosarcomas uterinos; aunque la neoplasia es muy rara en estas pacientes, la frecuencia es 10 veces más alta que la observada en mujeres que no recibieron tamoxifeno.

Diagnóstico y estadio

Los tumores de tejidos blandos pueden ser benignos, malignos o de malignidad en el límite. Las neoplasias benignas son mucho más frecuentes que las malignas (cociente > 100:1) y aparentemente no evolucionan a lesiones malignas. Por ejemplo, los fibromas uterinos son tumores muy comunes pero casi no existe riesgo de que se transformen en cánceres malignos; sin embargo, señalan los autores, no debe descartarse la posibilidad de que existan simultáneamente lesiones benignas y malignas en el mismo órgano. En este contexto, los estudios de imágenes pueden ser de utilidad. Más de la mitad de los leiomiosarcomas surge en sitios retroperitoneales o intraabdominales y los pacientes suelen presentar manifestaciones inespecíficas.

Las mujeres con tumores uterinos pueden referir dolor o presión en pelvis o sangrado vaginal anormal. Los leiomiosarcomas de extremidades se originan con mayor frecuencia en venas de gran o mediano calibre del muslo. La localización arterial más común es la pulmonar; los pacientes con tumores de vena cava inferior pueden presentar síndrome de Budd-Chiari. Los cánceres cutáneos habitualmente son nódulos pequeños, solitarios y de las extremidades y su diagnóstico preciso requiere del estudio histológico, esencial para confirmar el diagnóstico, determinar el grado tumoral e identificar factores pronósticos. En general, los leimiosarcomas se encuentran en el momento de la histerectomía, realizada presuntamente por patología benigna. La resección ganglionar rutinaria no es necesaria cuando estas estructuras muestran un aspecto normal.

No existe una estrategia estandarizada para pacientes con leiomiosarcomas no uterinos de tejidos blandos no superficiales. Histológicamente, se caracterizan por células elongadas y en forma de huso con abundante citoplasma. También son habituales las células gigantes multinucleadas. Asimismo, se observan con frecuencia cambios epitelioides. En la inmunohistoquímica, los antígenos que más se identifican son desmina y actina. En modelos de variables múltiples se demostró que la actividad mitótica, la localización y el tamaño del tumor son los mejores parámetros predictivos con valor pronóstico. Asimismo, el estadio de la neoplasia -según la celularidad, la diferenciación, el pleomorfismo, la presencia de necrosis y el número de mitosis- representa un importante elemento de valoración de evolución. Sin embargo, por el momento no hay acuerdo en relación con el mejor sistema de clasificación. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) establece 3 categorías (baja, intermedia y alta), mientras que el Memorial Sloan-Kettering Center (MSKCC) considera 2 estadios (bajo y alto). Con la finalidad de establecer parámetros más uniformes, que permitan una mejor comparación de los estudios al respecto, la European Organisation for Research and Treatment of Cancer evaluó el patrón histológico de sarcomas de 282 pacientes que participaron en un estudio de quimioterapia. El objetivo del trabajo consistió en establecer una correlación entre el tipo histológico y la evolución. Ninguna variable se asoció de manera independiente con la supervivencia pero, en el modelo de variables múltiples, la combinación del índice mitótico, la presencia o no de necrosis y el tamaño del tumor fueron variables de evolución. La mutación y la expresión nuclear excesiva de TP53 y un elevado índice de proliferación Ki-67 se asociaron con alto grado y supervivencia escasa en algunos estudios. No obstante, por el momento no existe ningún marcador biológico que pueda utilizarse para establecer con precisión el estadio tumoral.

En términos de estudios de imágenes, la tomografía computarizada es el procedimiento diagnóstico que se utiliza con mayor frecuencia; sin embargo, diversas investigaciones sugirieron que la resonancia magnética nuclear podría ser de mayor utilidad para establecer los límites anatómicos y las posibilidades de resección. La tomografía con emisión de positrones puede identificar áreas de mayor metabolismo (células neoplásicas) pero la técnica todavía no se emplea rutinariamente. Los síntomas clínicos pueden motivar la solicitud de pruebas particulares.

Por lo general, la diseminación metastásica se realiza por vía hemática y el compromiso ganglionar es excepcional. El 70% de las metástasis a distancia en pacientes con sarcomas de extremidades se presenta en pulmón, mientras que en individuos con sarcomas de útero o retroperitoneales, por lo general se producen en la cavidad abdominal (metástasis hepáticas) y en pulmón. Por lo tanto, estos pacientes deben ser sometidos a tomografía computarizada con contraste de tórax, abdomen y pelvis, el procedimiento estándar para establecer el estadio de los leiomiosarcomas.

En los últimos años se produjeron algunos cambios en la clasificación de sarcomas de tejidos blandos. El sistema más nuevo, propuesto por la AJCC en 2002, considera el tamaño del tumor y la profundidad de la invasión. Aunque el compromiso ganglionar es poco frecuente, cuando está presente se considera que el tumor está en etapa IV metastásica, dado que la supervivencia libre de enfermedad es semejante a la de pacientes con metástasis en otras localizaciones. En el caso de los leiomiosarcomas uterinos todavía se aplica la clasificación de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO).

Los tumores que aparecen en diversos órganos pueden tener un comportamiento biológico distinto; además, ciertos factores -como la posibilidad de efectuar una resección amplia o de someter la región a radioterapia- determinan las mejores modalidades de terapia en cada caso. Asimismo, la evolución no suele ser la misma en pacientes con sarcomas de diferentes localizaciones: por lo general, los sujetos con sarcomas retroperitoneales fallecen por complicaciones que pueden atribuirse a recurrencia local, un fenómeno poco frecuente en sarcomas de las extremidades. Por su parte, los tumores viscerales pelvianos e intraabdominales suelen originar la muerte por metástasis a distancia.

Pronóstico

El grado y el estadio son los parámetros predictivos pronósticos más importantes. Los sarcomas pequeños, superficiales y de las extremidades tienen un riesgo relativamente bajo de recidiva, independientemente que sean de alto o bajo grado. En lesiones de más tamaño (por encima de los 5 cm) y de alto grado, en cambio, la probabilidad de recurrencia es elevada. Se estima que después que se detectan metástasis, el tiempo promedio de supervivencia es de 8 a 12 meses. No obstante, el 20% a 25% de los pacientes vive 2 años después del diagnóstico. En relación con el riesgo de recurrencia local, los resultados de los trabajos sugieren que el grado tumoral es el parámetro predictivo pronóstico de mayor importancia; en cambio, las recurrencias tardías parecen anticiparse mejor a partir del tamaño del tumor.

Estrategias terapéuticas

El tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos depende de la localización del tumor primario, del estadio y del grado de la neoplasia. La cirugía, la quimioterapia y la radioterapia constituyen las principales opciones terapéuticas. La mejor comprensión de las variabilidades moleculares de los sarcomas de partes blandas seguramente contribuirá a lograr tratamientos más específicos según el tipo histológico.

Leiomiosarcoma uterino

Los sarcomas uterinos son raros: aproximadamente representan el 1% de los tumores ginecológicos malignos y menos del 5% de las neoplasias del cuerpo uterino. En este órgano pueden aparecer 3 tipos diferentes de sarcomas: leiomiosarcomas, sarcoma endometrial del estroma y carcinosarcoma. En las dos terceras partes de las pacientes, la enfermedad está confinada al cuerpo y cuello uterinos (estadio FIGO I y II) y, por lo tanto, el tratamiento consiste en histerectomía abdominal y salpingo-ooforectomía bilateral. El índice de curación es del 20% a 60%. En mujeres con patología avanzada (estadio FIGO III y IV) y en pacientes con enfermedad recurrente después de la cirugía, el pronóstico es desfavorable y habitualmente no se considera curable.

La resección quirúrgica es el tratamiento adecuado en enfermedad localizada en útero y sigue en discusión la utilidad de la radioterapia. Algunos estudios retrospectivos sugirieron un descenso en el índice de recidiva local después de la radioterapia pelviana aunque no así en la supervivencia total debido al riesgo elevado de metástasis a distancia. Tampoco existe información certera en relación con el papel de la quimioterapia adyuvante en estas mujeres. El Gynecologic Oncology Group realizó un trabajo prospectivo y aleatorizado de comparación entre quimioterapia adyuvante con doxorrubicina o ningún tratamiento en mujeres con leiomiosarcoma, estadio I-II. No se encontró mejoría en el intervalo libre de progresión o en la supervivencia global pero se observó un leve incremento en el primer parámetro en un subgrupo de mujeres. A partir de este estudio se manifestó que el leiomiosarcoma y el carcinosarcoma tienen sensibilidad distinta a la quimioterapia: doxorrubicina no parece muy eficaz en esta última neoplasia pero es uno de los agentes más útiles en leiomiosarcoma avanzado. Se han obtenido resultados alentadores con docetaxel más gemcitabina en pacientes que fracasaron con esquemas previos.

En mujeres con enfermedad avanzada o recurrente, los estudios en fase II mostraron actividad mínima con cisplatino, mitoxantrona y etopósido, entre otros. La ifosfamida se acompañó de efecto moderado y la doxorrubicina, con un índice de respuesta del 25%. La combinación de ambas se asocia con un índice de respuesta del 30.3%. Un trabajo en fase II de docetaxel más gemcitabina en mujeres con leiomiosarcoma recurrente o persistente mostró un índice de respuesta objetiva del 53%, con una toxicidad moderada: la frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 fue del 21%. Por lo tanto, este esquema parece representar una buena alternativa de tratamiento.

Leiomiosarcoma no uterino

Según la información del MSKCC, es el tercer sarcoma más frecuente. El pilar del tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos aún es la extirpación quirúrgica. La radioterapia adyuvante puede ser beneficiosa en ciertas situaciones para lograr el control local; sin embargo, su efecto sobre la supervivencia global es incierto.

El efecto de la quimioterapia adyuvante todavía no se estableció con precisión. El metaanálisis más importante, realizado en 1997 y actualizado en 2000, incluyó 14 estudios y 1 568 pacientes. En los trabajos se utilizó doxorrubicina en forma aislada o en combinación con otros agentes. En conjunto, la supervivencia libre de enfermedad a los 10 años mejoró sustancialmente con la quimioterapia adyuvante en comparación con la cirugía como tratamiento único (55% y 45%, p = 0.0001). La evolución libre de enfermedad local a los 10 años también fue más favorable con la quimioterapia: mejoró de 75% a 81%. Sin embargo, el índice de recurrencias y la supervivencia global no fueron distintos entre sujetos que recibieron o no quimioterapia adyuvante.

Desde este metaanálisis se publicaron otros 2 estudios: en uno de ellos se observó que la terapia adyuvante con epirubicina e ifosfamida mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global respecto de mujeres que no reciben quimioterapia adyuvante. Sin embargo, el estudio abarcó pacientes con sarcomas en general y no se sabe si los resultados pueden aplicarse a leimiosarcoma. En el otro estudio, los pacientes fueron sometidos a cirugía y posteriormente asignados a radioterapia o a radioterapia más quimioterapia con dacarbazina, ifosfamida y doxorrubicina. No se observaron diferencias significativas en la evolución entre los 2 grupos.

El Sarcoma Meta-analysis Collaboration de 1997 no mostró que la quimioterapia basada en doxorrubicina mejore la supervivencia libre de enfermedad y la recurrencia local. Empero, un subanálisis reveló un efecto más favorable en pacientes con sarcomas de las extremidades, grandes (más de 10 cm) y de alto grado. En conjunto, la información disponible a la fecha no indica que la quimioterapia sea de mucho beneficio en pacientes con sarcoma localizado de tejidos blandos.

Con la finalidad de obtener datos más precisos, el MSKCC y el MD Anderson Cancer Center analizaron conjuntamente la eficacia de la quimioterapia en el tratamiento de sarcomas de partes blandas. Debe destacarse que el uso de quimioterapia adyuvante se asoció con menor supervivencia libre de enfermedad. Evidentemente se requieren más investigaciones al respecto.

Se considera que aproximadamente la mitad de los pacientes con control adecuado de la enfermedad presentará metástasis a distancia. En esta situación se han probado diversos agentes en forma aislada o en combinación. La doxorrubicina se asoció con un índice de respuesta del 25%; otros fármacos menos eficaces incluyen docetaxel, vinorelbina y gemcitabina. La clasificación de los sarcomas se modificó considerablemente con los avances en la inmunohistoquímica y, paralelamente, se han probado diversos esquemas de quimioterapia. La doxorubicina e isofosfamida es la combinación más eficaz, con índices de respuesta del 34% a 36%. En cambio, el empleo de 3 o 4 drogas no parece asociarse con beneficios adicionales. En términos generales, una amplia revisión de 2 185 casos, 538 de los cuales se clasificaron como leiomiosarcomas, indicó que la supervivencia al año, a los 2 años, la mediana de supervivencia y los índices de respuesta son prácticamente iguales cuando se analizan datos específicos a leiomiosarcoma o a todos los subtipos de sarcomas de tejidos blandos.

Conclusión

Según el MSKCC, el tratamiento óptimo del leiomiosarcoma incluye considerar la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia y el momento preciso para cada una de estas alternativas. La estrategia inicial en pacientes con sarcomas de tejidos blandos -también de los leiomiosarcomas no uterinos- es la cirugía con resección amplia. La radioterapia adyuvante se indica en pacientes con lesiones de alto grado, con márgenes positivos y en sarcomas de tejidos blandos no uterinos de más de 5 cm. En general, no se utiliza en las lesiones que se extirpan por completo (estadio I y II). Por su parte, la quimioterapia adyuvante para todos los sarcomas (uterinos y no uterinos) aún es tema de discusión, porque no hay indicios firmes de que se asocie con mejor supervivencia global. En cambio, en enfermedad avanzada, metastásica o recurrente, la quimioterapia en combinación con cirugía o radioterapia es una alternativa a considerar. Los agentes más eficaces incluyen doxorrubicina, ifosfamida, gemcitabina más docetaxel y dacarbazina. Por último, añaden los expertos, todos los pacientes con diagnóstico de sarcoma deberían ser derivados a centros especializados de tratamiento.

 

Ref: ONCO