NEUMONOLOGIA

 

TITULO: Terapia de Mantenimiento y de Rescate con Budesonida/Formoterol: ¿Una Opción Eficaz para el Tratamiento del Asma?

AUTOR : Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Budesonide/Formoterol Maintenance and Reliever Therapy: An Effective Asthma Treatment Option?

CITA: European Respiratory Journal 26(5):819-828, Nov 2005

MICRO: La combinación de budesonida y formoterol como tratamiento de mantenimiento y como medicación de rescate se asocia con reducción del índice de exacerbaciones agudas respecto de fluticasona más salmeterol como terapia de mantenimiento más salbutamol como droga de rescate.

 

Introducción

La terapia combinada con corticoides inhalatorios (CI) y beta agonistas de acción prolongada (BAAP) constituye un avance importante en el tratamiento del asma y su combinación fija se utiliza cada vez más. Esta estrategia es más cómoda para los pacientes y además permite utilizar dosis más bajas de corticoides. Actualmente se dispone de 2 preparados con estas características: budesonida más formoterol y fluticasona más salmeterol. Habitualmente se indica una dosis fija 2 veces por día, según la gravedad de la enfermedad, en combinación con beta agonistas de acción corta (BAAC) como medicación de rescate. Una opción más simple sería utilizar la combinación de budesonida más formoterol (B/F) tanto como terapia de mantenimiento como de rescate en los episodios agudos sin emplear otros fármacos adicionales, como salbutamol (un BAAC), con lo cual el paciente puede ajustar la droga según sus síntomas. Esta estrategia es posible en virtud de la rápida acción de B/F y por su perfil farmacológico dosis-respuesta. A su vez, la posibilidad de utilizar un único dispositivo aumenta el cumplimiento de la terapia por parte de los pacientes. No obstante, aún debe evaluarse la eficacia verdadera de esta modalidad de tratamiento en el ámbito clínico diario.

En este estudio de 12 meses se compara la utilidad de B/F como terapia de mantenimiento y de rescate respecto de fluticasona más salmeterol (F/S) y salbutamol durante los episodios agudos. El estudio fue de diseño abierto y en todos sus puntos trató de simular lo que ocurre en la práctica clínica diaria y de minimizar el abandono del protocolo; el punto principal de evaluación fue la frecuencia de exacerbaciones graves.

Métodos

Se incluyeron pacientes de 12 años o más con diagnóstico de asma según criterios de la American Thoracic Society de más de 6 meses de duración. Los pacientes debían haber utilizado 500 µg o más de budesonida o fluticasona por día (o 1 000 µg o más de cualquier otro corticoide para inhalación) durante al menos un mes antes del estudio. Los participantes debían tener un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) antes de la inhalación de terbutalina del 40% a 90% de los valores esperados y debían haber presentado por lo menos una exacerbación grave entre 2 semanas y 12 meses antes del inicio del estudio. También tenían que haber utilizado medicación de rescate 4 días o más en la última semana. Se excluyeron aquellos pacientes tratados con B/F o con F/S durante los últimos 3 meses.

La investigación se llevó a cabo en 246 centros en 16 países, en forma abierta, aleatorizada y en paralelo, con una duración de 12 meses. Los pacientes fueron controlados en 6 oportunidades y se realizaron, además, contactos telefónicos entre cada consulta. Después de un período inicial de 15 días (durante el cual los pacientes utilizaron su CI habitual, ocasionalmente un BAAP y el BAAC), los participantes fueron asignados aleatoriamente a terapia con B/F (160/4.5 µg, 2 inhalaciones, 2 veces por día más las inhalaciones necesarias de rescate) o a F/S (250/50 µg, 2 veces por día) más salbutamol como medicación de rescate en forma de inhalador de polvo seco o de dosis medida.

La dosis de mantenimiento en cada esquema de terapia combinada se seleccionó de manera tal que reflejara una dosis moderada de CI en ambos grupos, según las recomendaciones vigentes. Después del primer tratamiento, la dosis se ajustó según los síntomas y con el objetivo de mantener al paciente con la dosis más baja de CI asociada con un buen control de la enfermedad (B/F: sólo 2 inhalaciones por día y F/S: 100/50 µg 2 veces por día; en este último grupo también pudo elevarse la dosis a 500/50 µg 2 veces por día).

Como se mencionó, el parámetro principal de evaluación fue el tiempo que transcurrió hasta la primera exacerbación. Una crisis grave fue aquella en la que se observó empeoramiento de los síntomas asmáticos con necesidad de internación o de consulta en sala de guardia; necesidad de tratamiento con corticoides por vía oral durante 3 días o más o necesidad de una visita no programada que motivara un cambio en el tratamiento. También se consideró el número total de exacerbaciones graves, la cantidad de días con estos episodios y la necesidad de terapia con esteroides orales.

En cada consulta de control, los pacientes refirieron el uso de medicación de rescate utilizada en las 2 semanas anteriores y completaron el Asthma Control Questionnaire de 5 dominios (ACQ-5) sobre la intensidad de los síntomas y el Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ[S]) de calidad de vida. Este último consiste en 32 preguntas, cada una de ellas en una escala de 1 a 7 puntos. Una modificación en el puntaje del ACQ-5 y del AQLQ(S) de 0.5 o más se considera clínicamente relevante.

Resultados

Se incluyeron 2 509 pacientes: 1 067 fueron asignados a un único dispositivo para tratamiento de mantenimiento y de rescate mientras que 1 076 fueron incluidos en el grupo de F/S más salbutamol. La cohorte final de análisis de eficacia y seguridad estuvo integrada por 2 135 pacientes; 150 sujetos del grupo F/S y 119 de los asignados a B/F interrumpieron prematuramente el estudio por violación de los criterios de inclusión, por efectos adversos o por otras causas; los restantes no pudieron ser evaluados correctamente. Las características iniciales fueron semejantes en ambos grupos de pacientes.

El tiempo que transcurrió hasta la primera exacerbación fue mayor en los pacientes asignados a B/F como terapia de mantenimiento y de rescate respecto de los tratados con F/S más salbutamol (p = 0.0051). El riesgo de presentar una exacerbación aguda grave fue 25% más baja en el grupo B/F, p = 0.0076; el riesgo de una exacerbación grave (con exclusión de las visitas no programadas) se redujo en la misma magnitud (23%, p = 0.0025) en pacientes asignados a B/F respecto de los tratados con F/S más salbutamol. La diferencia en el número total de exacerbaciones graves (255 y 329 en pacientes tratados con B/F o con F/S, respectivamente) comenzó a notarse antes del inicio de la fase de ajuste de la dosis y siguió en aumento posteriormente. La reducción global en el índice de exacerbaciones graves entre ambos grupos (7 episodios/100 pacientes/año) refleja fundamentalmente la diferencia en eficacia observada entre los grupos en el período de 11 meses de ajuste de la dosis (6 exacerbaciones graves/100 pacientes/año).

También se observó un pequeño beneficio -aunque no significativo- de la terapia en término de episodios agudos que demandaron tratamiento de urgencia. El índice global de exacerbaciones se redujo en pacientes tratados con B/F a juzgar por los siguientes parámetros: reducción del 36% en el número total de días con exacerbaciones graves de cualquier tipo; descenso del 24% en la cantidad de visitas no programadas; disminución del 34% en el número de días con necesidad de tratamiento con corticoides por vía oral; 16% menos de visitas de urgencia y reducción del 37% en los días de internación.

Durante las primeras 4 semanas de tratamiento se registró una mejoría en la funcionalidad respiratoria (VEF1 preterbutalina y posterbutalina), que se mantuvo durante la fase posterior del estudio. Sin embargo se registró una diferencia levemente significativa a favor de B/F en el VEF1 posbroncodilatadores.

La necesidad de medicación de rescate disminuyó considerablemente en los pacientes de ambos grupos durante el primer mes del estudio; posteriormente se registraron reducciones moderadas adicionales. Los pacientes del grupo B/F utilizaron 45% menos de medicación aguda respecto de los del otro grupo antes de la fase de ajuste de dosis (0.59 inhalaciones en comparación con 1.07) y 35% menos en el momento en que se completó el estudio (0.51 en comparación con 0.79 aplicaciones por día). Al considerar todo el período de estudio, los pacientes tratados con B/F como terapia de mantenimiento y de rescate utilizaron 38% menos de medicación de rescate en comparación con los tratados con F/S más salbutamol (0.58 y 0.93 inhalaciones por día, respectivamente; p < 0.001).

Los pacientes de ambos grupos utilizaron una dosis similar total en µg de budesonida y de fluticasona: 562 µg (durante la fase de mantenimiento) más 91 µg (a demanda) en el grupo B/F en comparación con 583 µg en el grupo de S/F. En relación con dosis equivalentes de dipropionato de beclometasona, la dosis fue de 1 019 µg/día para el grupo B/F (mantenimiento más dosis a demanda) versus 1 166 µg/día en pacientes asignados a F/S (sólo mantenimiento). Asimismo, alrededor del 40% de los pacientes del grupo F/S recibió la dosis máxima de mantenimiento (1 000 µg/día) durante el estudio y el 27% completó la investigación con esta dosis.

El puntaje total del ACQ-5 evolucionó favorablemente desde el inicio en ambos grupos, lo cual indicó mejoría en los síntomas diarios. Sin embargo no se registraron diferencias importantes entre los grupos. En conjunto, la escala AQLQ(S) también mejoró igualmente en todos los pacientes. Ambos tratamientos fueron bien tolerados, sin diferencias en el número de efectos adversos entre los pacientes. Se produjeron 168 manifestaciones graves (80 en los tratados con budesonida y 88 en los que recibieron fluticasona) pero sólo 1 y 2 de ellos, respectivamente, se consideraron relacionados con el tratamiento. Si bien el número de pacientes que interrumpió la investigación por efectos adversos fue semejante en ambos grupos, una proporción más importante de sujetos asignados a F/S lo hizo por asma.

Discusión

Este estudio aleatorizado de 12 meses de duración demuestra que, en pacientes con asma persistente, la terapia de mantenimiento y de rescate con formoterol más budesonida representa una estrategia segura y eficaz. Por su parte, el diseño abierto de la investigación simula las circunstancias que se observan en la práctica clínica diaria. Ambos tratamientos mejoraron los parámetros funcionales y la calidad de vida; sin embargo, el tratamiento con un único dispositivo como mantenimiento y como terapia de rescate se asoció con menor índice de exacerbaciones graves en comparación con el esquema convencional que incluye terapia fija con fluticasona más salmeterol y salbutamol como medicamento de necesidad para los episodios agudos.

Por su parte, la necesidad de medicación de rescate se redujo en un 38% durante los 12 meses de estudio en los pacientes asignados a B/F en comparación con los tratados con F/S más salbutamol. De hecho, algunas investigaciones previas habían sugerido que cuando un beta agonista de acción corta, como salbutamol o terbutalina, se reemplazaba por formoterol en pacientes que recibían terapia combinada de mantenimiento, la medicación de rescate disminuía en aproximadamente 10%.

Una de las ventajas esenciales de este esquema es que los pacientes sólo necesitan un único dispositivo, un hecho que seguramente mejora el cumplimiento de la terapia. Aunque cabe la posibilidad de uso excesivo, el estudio actual no parece indicar que esto realmente suceda; además, un porcentaje mayor de pacientes asignados a B/F redujo su dosis de mantenimiento hacia el final del estudio en comparación con los que recibían F/S (31% en comparación con 14%, respectivamente). Las cifras indicarían que, en la práctica, el esquema simplificado de tratamiento es poco probable que se acompañe de utilización excesiva e inapropiada de la droga.

En conclusión, afirman los expertos, el presente trabajo confirma que la utilización de un único dispositivo que administra formoterol más budesonida como terapia de mantenimiento y como medicación de rescate en pacientes con asma persistente es una opción segura y eficaz: reduce el índice de exacerbaciones agudas y prolonga el tiempo hasta la aparición del primer episodio. Asimismo, ciertos parámetros funcionales como el VEF1 tienden a mejorar más con esta estrategia de terapia.

 

Ref: NEUMO