NEUMONOLOGIA

 

TITULO : Budesonida Inhalatoria en Suspensión en el Tratamiento del Asma en Infantes y Niños

AUTOR : Berger WE

TITULO ORIGINAL: [Budesonide Inhalation Suspension for the Treatment of Asthma in Infants and Children]

CITA: Drugs 65(14):1973-1989, 2005

MICRO : Los resultados de estudios aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego realizados en más de 1 000 niños confirman la eficacia y seguridad de las nebulizaciones con budesonida en suspensión en el tratamiento del asma persistente de cualquier gravedad.

 

 

Introducción

Según eEl Global Initiative for Asthma señala que, la prevalencia de asma en pediatría es cercana al 30%, según las poblaciones. Australia, Nueva Zelanda e Inglaterra son los países con frecuencia más alta, mientras que en los EE.UU., el asma es la enfermedad crónica más común en niños; la quinta parte de los pacientes pediátricos tiene menos de 4 años. La inflamación es un hallazgo característico de la enfermedad y se observa en asma de cualquier gravedad. Actualmente se sabe que la inflamación interviene de manera sustancial en la patogenia de la enfermedad y se considera que la inflamación persistente se asocia con remodelamiento irreversible de la vía aérea y con síntomas crónicos. Por lo tanto, la terapia antiinflamatoria cumple un papel decisivo en el tratamiento del asma persistente en niños. Hasta hace poco, el cromoglicato de sodio nebulizado era el único agente aprobado para niños de menos de 4 años con asma. Sin embargo, el National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) concluyó recientemente en que la información es insuficiente para recomendar el uso de esta droga como terapia de mantenimiento. En 2002, el NAEPP estableció que los corticoides inhalatoriosdos (CI) representan el único fármaco útil en este contexto; de hecho, no existen dudas de que mejoran la función pulmonar y la calidad de vida y reducen la demanda de broncodilatadores y el índice de internación por asma. La budesonida inhalatorialada (BIN) es uno de los tres CI disponibles para uso en nebulización en más de 70 países y se aprobó para utilizarse en niños y adultos, con excepción de los EE.UU. y Francia, donde sólo se lo utiliza de esta forma en la población pediátrica. Por su parte, BIN es el único CI aprobado para niños menores de 4 años (desde 12 meses hasta los 8 años). En este artículo, los autores revisaron las propiedades farmacológicas de BIN y los estudios clínicos al respecto.

Farmacología clínica

Budesonida actúa mediante su unión de alta afinidad al receptor intracelular de corticoides. Es un esteroide no halogenado con un cociente elevado de actividad antiinflamatoria local-sistémica en comparación con los corticoides por vía oral, lo que permite su utilización por vía inhalatoriada en dosis terapéuticas con bajo riesgo de acción sistémica. BIN acompaña numerosas propiedades antiinflamatorias: inhibe la acción de linfocitos, eosinófilos, células cebadas, neutrófilos y macrófagos; también modula los procesos inflamatorios alérgicos y no alérgicos mediante sus efectos sobre el receptor de glucocorticoides sobre la transcripción de ADN y la elaboración de moléculas inmunológicamente activas (citoquinas, histamina, eicosanoides, leucotrienos). Además, inhibe la hiperreactividad bronquial a diversas sustancias (histamina, metacolina) y atenúa la respuesta temprana y tardía a alergenos inhalados.

En un estudio en niños de 3 a 6 años con asma persistente, budesonida intravenosa en dosis de 125 µg seguida de BIN en dosis de 1 mg se asoció con concentración plasmática pico de 2.6 nmol/l, 10 a 30 minutos después de iniciada la nebulización. El depósito pulmonar se calculó en base a un modelo farmacocinético y se estimó en función de la cantidad de droga recuperada en filtros inspiratorios y espiratorios conectados a la unidad de nebulización. Así, se estimó un depósito pulmonar del 18% y un depósito orofaríngeo del 82%. Aunque la droga que se deposita en fauces es potencialmente tragada y luego absorbida, se demostró que la biodisponibilidad absoluta total de BIN en niños era baja, aproximadamente del 6% de la dosis administrada. La escasa correlación entre la dosis inhalada y la biodisponibilidad sistémica sugiere que existen otros factores que afectan el depósito pulmonar, en especial en niños.

El volumen de distribución de budesonida es de 3 l/kg en niños de 4 a 6 años. En concentraciones plasmáticas de 1 a 100 nmol/l, la droga se une aproximadamente en un 85% a 90% a las proteínas del plasma pero casi no se adhiere a la globulina de unión a corticoides. Se metaboliza en forma rápida y amplia, esencialmente por vía de la [del sistema enzimático] citocromo P450 CYP3A4. La media de vida terminal es de 2.3 horas y se elimina en orina y heces como metabolitos.

Eficacia clínica

Se evaluó en estudios reducidos y controlados con placebo en niños con asma persistente. En uno de ellos, 40 pacientes de menos de 30 meses con enfermedad grave fueron aleatorizados a BIN en dosis de 1 mg o placebo, 2 veces por día, durante 12 semanas. Un porcentaje significativamente más bajo de niños del grupo activo presentó una o más exacerbaciones con necesidad de corticoides orales (40% en comparación con 83%, p < 0.01); la duración del tratamiento oral fue inferior en los niños que recibieron BIN. Asimismo, la incidencia de sibilancias diurnas y nocturnas fue considerablemente menor en pacientes del grupo activo.

En otro trabajo en 36 niños de menos de 5 años con asma grave, que requerían terapia con prednisolona en dosis de 0.75 mg/kg en días alternos 4 semanas o más antes de la investigación, los pacientes que recibieron BIN presentaron mejoría sustancial en las manifestaciones diurnas y en el estado de salud, en comparación con aquellos asignados a placebo durante la fase de tratamiento a doble ciego. Hacia el final de esta fase, los niños que recibieron BIN mostraron una reducción mucho más importante de la necesidad de corticoides orales en comparación con los niños asignados a placebo.

En un estudio amplio, aleatorizado, a doble ciego y en paralelo se evaluó la eficacia de BIN como terapia de mantenimiento al cabo de 18 semanas en 102 niños de 5 a 47 meses. Los pacientes presentaban asma persistente no controlada con medicación no esteroide. Fueron aleatorizados a BIN en dosis de 0.25 o 1 mg 2 veces por día con el objetivo de identificar la dosis mínima de budesonida que se asocia con el control de los síntomas. El tiempo promedio necesario para lograr 7 días consecutivos sin manifestaciones no fue significativamente distinto entre pacientes que iniciaron la terapia con dosis altas y bajas.

En tres estudios grandes que abarcaron 1 018 pacientes de 6 meses a 8 años con asma leve a grave persistente, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) del 50% o más del esperado y reversibilidad del 15% o más luego de una dosis estándar de salbutamol se determinó, como objetivo principal, la seguridad a largo plazo (52 semanas) de BIN como terapia de mantenimiento. Durante las 12 semanas iniciales de terapia, el tratamiento con BIN se asoció con mejoría sustancial de las manifestaciones de asma en comparación con placebo; la mejoría fue similar con las 3 dosis (0.25, 0.5 y 1 mg por día). La función pulmonar también mejoró con la terapia con BIN. En niños con asma dependiente de CI, todas las dosis de BIN se asociaron con mejoría sustancial del pico de flujo matutino en comparación con placebo y, en la mayoría de los casos, también se registró aumento del VEF1. En los tres estudios, la terapia con BIN redujo de manera considerable la necesidad de tratamiento de rescate con broncodilatadores y el número de cursos de corticoides orales o parenterales. BIN fue eficaz en todos los grupos de edad y cuando se la administró una o dos veces por día.

Algunos estudios recientes compararon la eficacia de BIN con la de otros fármacos de control en asma persistente. En un estudio de 52 semanas en niños pequeños con asma persistente leve a moderada, BIN (en dosis de 0.5 mg/d) fue más útil que cromoglicato de sodio en nebulización (80 mg/día). En el primer grupo se registraron menos exacerbaciones; asimismo, el tiempo hasta la primera exacerbación y hasta el momento en que se necesitó agregar otra droga fue mayor. BIN también acompañó una mejoría más importante en los síntomas diurnos y nocturnos, de menor demanda de medicación de rescate y menos visitas a salas de emergencia; además, mejoró más la calidad de vida y el funcionamiento emocional.

Dos estudios compararon la eficacia de BIN y de beclometasona nebulizada en niños con asma persistente. Uno de ellos abarcó 127 pacientes de 6 a 14 años con asma leve a moderada asignados a beclometasona en dosis de 0.8 mg por día o BIN en dosis de 1 mg diarios durante 4 semanas. Los pacientes de ambos grupos manifestaron mejoría sintomática sustancial en la función pulmonar, en la sintomatología y en la necesidad de fármacos de rescate. Asimismo, el pico de flujo se elevó igualmente en todos los sujetos; la mejoría en el VEF1, la capacidad vital forzada y los puntajes sintomáticos fue semejante en ambos grupos. En el segundo trabajo se comparó el tratamiento con 0.75 mg diarios de BIN y 0.8 mg por día de beclometasona (ambos en un esquema de 2 veces por día) en 130 infantes y niños de 6 meses a 6 años con asma grave persistente. No se registraron diferencias entre ambos grupos en la variable principal de evolución: el porcentaje de pacientes libre de exacerbaciones. Asimismo, el empleo de corticoides por vía oral y salbutamol y la cantidad de días y noches sin síntomas fueron semejantes en ambos grupos.

La eficacia de BIN en el tratamiento de exacerbaciones agudas de asma se valoró como terapia adyuvante a corticoides orales y se comparó con los efectos de prednisolona, bromuro de ipratropio, terbutalina en nebulización y placebo. Aunque los datos son limitados, la información en conjunto sugiere que BIN es eficaz en el tratamiento de asma aguda en niños.

En otra investigación se incluyeron pacientes de 5 a 16 años internados por asma grave, que fueron asignados a BIN en dosis de 2 mg cada 8 horas o a prednisolona, 2 mg/kg (40 mg como máximo). La mejoría a las 24 horas fue similar en ambos grupos en la mayoría de los parámetros de evaluación. En otro estudio se evaluaron niños de 2 a 12 años con episodios agudos de asma, y se demostró superioridad de BIN en dosis de 0.8 mg más salbutamol nebulizado en comparación con una única dosis de prednisolona oral de 2 mg/kg más salbutamol. Después de la tercera dosis de tratamiento nebulizado, la saturación de oxígeno, la frecuencia respiratoria, el índice pulmonar y el puntaje de distrés respiratorio mejoraron en forma sustancial en pacientes asignados a BIN en comparación con los tratados con prednisolona. Dos horas después del tercer tratamiento, más pacientes del grupo BIN se encontraban en condiciones de ser dados de alta.

En infantes y niños de 24 meses o menos internados por disnea o sibilancias agudas, el agregado de BIN -en dosis de 0.25 mg cada 6 horas- al esquema convencional de tratamiento se asoció con mejoría más rápida de los puntajes clínicos y con disminución de la internación. Por su parte, un estudio en 123 niños de 18 meses o menos con espasmo bronquial agudo, BIN se asoció con menor permanencia en el hospital en comparación con terbutalina en nebulización. La mejoría en el puntaje de síntomas fue significativa (respecto de placebo) en niños tratados con BIN, pero no en aquellos que recibieron terbutalina o prednisolona. Otra investigación también demostró que BIN desciende de manera eficaz los síntomas en niños de 6 meses a 3 años con episodios recurrentes de sibilancias. El inicio del tratamiento con dosis elevadas de BIN (1 mg 2 veces por día y descenso gradual posterior) parece más útil que el comienzo con dosis bajas (0.25 mg 2 veces por día) para disminuir rápidamente los síntomas.

Seguridad

En los tres estudios principales de BIN en los EE.UU., el tipo, la incidencia y la gravedad de eventos adversos no difirieron en niños tratados con BIN o con placebo; tampoco se registró una relación con la dosis: la frecuencia fue semejante en todos los grupos. En general, los índices de eventos adversos más comunes -infecciones respiratorias, fiebre, otitis media y rinitis- fueron similares a los observados con placebo. Asimismo, la frecuencia de eventos adversos graves fue semejante en pacientes asignados a BIN o placebo,; lo mismo ocurrió al evaluarse el índice de abandono prematuro como consecuencia de manifestaciones secundarias. No se produjeron cataratas subcapsulares o lenticulares. Aunque un estudio de vigilancia poscomercialización identificó 3 casos de cataratas en 2 de los pacientes, existían factores de confusión (prematuridad y antecedente de cataratas congénitas). Menos del 3% de los sujetos presentó disfonía. En estudios comparativos con otros tratamientos convencionales en asma no se constataron diferencias en relación con la incidencia de eventos adversos graves. La frecuencia de cultivos nasales positivos para hongos fue similar entre los grupos de tratamiento.

BIN no se asoció con cambios importantes en la función adrenal; tampoco se registraron diferencias relevantes en la concentración de base de cortisol, y las modificaciones producidas entre el inicio y la semana 12 de tratamiento fueron semejantes en pacientes tratados con BIN en dosis de 0.25 a 2 mg por día y los niños que recibieron placebo. En un trabajo, la dosis más alta de BIN (1 mg 2 veces por día) se asoció con descenso de aproximadamente del 10% en los niveles de cortisol luego de la estimulación con corticotrofina. En las extensiones de los estudios a 52 semanas tampoco se observaron cambios importantes en esta variable de análisis. Cuando se compararon los resultados en niños de 6 a 9 meses y de 9 a 12 meses, los hallazgos fueron semejantes.

El crecimiento no ha sido un parámetro esencial de valoración en los estudios con BIN. Si bien en ocasiones se constató que la velocidad de crecimiento se reduce alrededor de 0.8 cm por año, el efecto podría atribuirse, en algunos casos, a la gravedad de la enfermedad de base. En estudios epidemiológicos amplios, la diferencia promedio entre la edad esquelética y cronológica entre pacientes tratados con BIN y con terapia antiasmática convencional fue semejante. La información en conjunto sugiere que la altura esperada se logra independientemente del retraso en el crecimiento que puede ocurrir a corto plazo; es decir, cualquier efecto sobre el crecimiento sería transitorio.

Dosis y administración

La información no es definitiva pero todo indica que la dosis de 0.25 mg una vez por día resulta menos eficaz que dosis más altas. En general, los datos avalan dosis diarias totales de 0.25 a 1 mg en pacientes con enfermedad leve a moderada y de 0.5 a 2 mg diarios en aquellos más graves. En los EE.UU., BIN se indica en pacientes de 12 meses a 8 años y se recomienda el inicio de la terapia con 0.5 mg diarios. Dosis más altas (1 mg por día) se recomiendan en sujetos que antes recibieron corticoides por vía oral. En el Reino Unido se recomienda comenzar con BIN en dosis de 0.5 a 1 mg 2 veces por día en niños de 3 meses a 12 años y de 1 a 2 mg 2 veces por día en adolescentes de 12 años o más. La dosis de mantenimiento es la mitad de la dosis inicial. El beneficio de comenzar el tratamiento con dosis relativamente altas quedó demostrado en varios trabajos.

La elección del nebulizador afecta de manera considerable la disponibilidad de BIN. Los nebulizadores convencionales ultrasónicos no resultan adecuados para administrar este preparado, mientras que la mayoría de los nebulizadores a chorro son aptos, aunque con importante variabilidad de uno a otro. In vitro se ha observado que BIN mantiene la estabilidad física durante 30 minutos o más aun en combinación con otras drogas, fenómeno que indica que el fármaco puede administrarse simultáneamente con otras terapias antiasmáticas convencionales.

Papel de BIN en el tratamiento de infantes y niños con asma

Los CI representan el pilar del tratamiento en asma persistente en pacientes de todas las edades. Según el NAEPP, los CI vía nebulización, el inhalador de dosis medida u otros dispositivos son los agentes preferidos para el control de los síntomas a largo plazo. Antes se consideraba el tratamiento con nedocromil o cromoglicato como opción de primera línea en niños de 5 años o menos con asma leve persistente, pero la información más reciente avala el empleo de CI, incluso en niños pequeños.

La eficacia y seguridad de BIN han quedado bien establecidas, con un perfil de seguridad y una incidencia de efectos adversos semejantes a los del placebo. Aunque aún existe preocupación por el posible efecto deletéreo sobre el crecimiento, el NAEPP concluyó que los CI en las dosis recomendadas no tienen acción nociva a largo plazo sobre el eje adrenal o el crecimiento vertical. No obstante, es necesaria la evaluación. Por último, añade el autor, la selección del dispositivo que se utilizará para administrar la medicación es de importancia crucial. Por lo general, los niños menores de 4 años no pueden utilizar el inhalador de dosis medida; en estos casos, la posibilidad de tratar con CI por nebulización surge como una opción de terapia interesante.

Conclusiones

BIN es eficaz en el tratamiento del asma en infantes y en niños con asma de cualquier gravedad. En los EE.UU., es el único CI disponible para esta forma de administración y se encuentra aprobado por la Food and Drug Administration para niños menores de 4 años, agrega por último el autor.

 

Ref: NEUMO