NEUMONOLOGIA

 

TITULO : Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: Mecanismos Celulares y Moleculares

AUTOR : Barnes PJ, Shapiro SD y Pauwels RA

TITULO ORIGINAL : [Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Molecular and Cellular Mechanisms]

CITA: European Respiratory Journal 22:672-688, 2003

MICRO : En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica la inflamación, opuestamente a la del asma, parece ser resistente a los corticoides y requiere la búsqueda urgente de terapias antiinflamatorias novedosas que puedan prevenir la progresión insidiosa de la enfermedad.

 

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un problema de salud pública grave que está en aumento, tiende a constituirse en la tercera causa más común de muerte y será la quinta causa de discapacidad en el mundo hacia el año 2020. Mientras que se han producido avances importantes en el conocimiento y el manejo del asma, la EPOC ha sido relativamente ignorada; actualmente no existen terapéuticas que puedan reducir la progresión inevitable de esta enfermedad.

La EPOC se caracteriza por un desarrollo lentamente progresivo de la limitación del flujo en la vía aérea que es escasamente reversible. Dicha limitación se asocia con anormal respuesta inflamatoria de los pulmones a las partículas nocivas y los gases.

En el término EPOC se incluyen la bronquiolitis obstructiva crónica, con fibrosis y obstrucción de las vías aéreas pequeñas, y el enfisema, con aumento de los espacios aéreos y destrucción del parénquima pulmonar, pérdida de elasticidad de los pulmones, y cierre de los pequeños bronquios.

Mecanismos predominantes en la limitación del flujo de la vía aérea

En pequeños bronquios y bronquiolos

Se reconoce desde hace mucho tiempo que existe estrechamiento de la pequeña vía aérea en pacientes con EPOC, ya que se observa engrosamiento de la pared de los pequeños bronquios y bronquiolos, con aumento de la formación de folículos linfoides y depósito de colágeno en la pared externa de la vía aérea, que puede limitar su apertura. La luz del tracto respiratorio se encuentra reducida por el engrosamiento de la mucosa, que contiene exudado inflamatorio, el que incrementa a su vez la gravedad de la enfermedad.

Una barrera importante para comprender la contribución de la obstrucción de la pequeña vía aérea es la dificultad para cuantificar obstrucciones leves en los pacientes empleando las mediciones habituales de flujo, debido a la gran variabilidad y a la escasa reproducibilidad de las mediciones.

Enfisema

Tanto el enfisema centrolobulillar como el panacinar pueden aparecer en el fumador. Se ha examinado el papel del enfisema para provocar obstrucción al flujo de la vía aérea en la EPOC, observándose enfisema macroscópico en pulmones resecados, por medio del escaneo por tomografía computada en relación con las pruebas pulmonares, o bien por medición de la presión transpulmonar estática como indicación de enfermedad alveolar. Muchos estudios han demostrado correlaciones significativas entre el grado de enfisema microscópico y varias pruebas de la función pulmonar. Sin embargo, la observación del enfisema macroscópico está dominada por un pulmón destruido o con escaso funcionamiento, mientras que las pruebas pulmonares reflejan principalmente la función del mejor sector pulmonar intacto. En el caso extremo de que bullas enfisematosas no ventiladas estén rodeadas por pulmón normal, las dos determinaciones son independientes, ya que las pruebas de función pulmonar miden solamente el volumen reducido del pulmón intacto. En los tipos más comunes de enfisema no se aplica un modelo simple de dos compartimientos, aunque generalmente existirá mayor heterogeneidad de la enfermedad, con cada vez más unidades funcionales que se deterioran a medida que la enfermedad progresa, produciendo aumento del volumen residual y disminución de la capacidad vital. Por lo tanto, el grado de correlación entre la determinación del enfisema y de la función pulmonar dependerá de la gravedad y homogeneidad de la enfermedad microscópica en el pulmón menos afectado, el que frecuentemente no es medido.

Hipersecreción mucosa

La contribución de la hipersecreción mucosa en la limitación del flujo de la vía aérea en la EPOC es incierta. Si bien estudios anteriores apoyaban la idea de que la hipersecreción no se asociaba con ningún defecto fisiológico, estudios más recientes han demostrado que puede ser un factor de riesgo potencial para el declinar acelerado de la función pulmonar. Los primeros ensayos examinaban los estadíos tempranos de la EPOC e incluían también una cohorte ocupacional. El mecanismo más común por el cual la hipersecreción mucosa puede contribuir a la progresión de la patología puede ser debido al aumento del riesgo de exacerbaciones, que parece acelerar la pérdida del volumen espiratorio forzado en 1 segundo. En la EPOC grave, la hipersecreción mucosa crónica se asocia con mayor mortalidad, y esto podría también reflejar el riesgo incrementado de infección terminal.

Células inflamatorias clave

La EPOC, al igual que el asma, es una enfermedad inflamatoria compleja que incluye varios tipos de células inflamatorias y múltiples mediadores de inflamación. Sin embargo, el patrón de esa inflamación y el espectro de los mediadores difieren entre esas dos enfermedades, por lo menos en el período estable. Si bien se ha observado un número anormal de células inflamatorias en la EPOC, la relación entre esos tipos celulares y la secuencia de su aparición y persistencia, son desconocidas. La mayoría de los estudios realizados han sido de tipo transversal, basados en la selección de pacientes con diferentes estadios de la enfermedad, y las comparaciones se efectuaron entre fumadores sin limitación del flujo de la vía aérea, y aquellos con EPOC que habían fumado cantidades similares. No existen estudios en serie y los factores de confusión estadística podrían falsear los resultados. El análisis del perfil celular en los alvéolos y en la pequeña vía aérea demuestra aumento de todos los tipos celulares involucrados en la EPOC, incluidos macrófagos, linfocitos T, linfocitos B y neutrófilos.

Papel del estrés oxidativo

El estrés oxidativo aparece cuando se producen especies reactivas de oxígeno en exceso en relación con los mecanismos defensivos antioxidantes, y que resultan en efectos perjudiciales sobre lípidos, proteínas y ADN. Existe evidencia en aumento de que el estrés oxidativo es un hecho importante en la EPOC, y que puede tener un papel fisiopatológico fundamental en la enfermedad, al amplificar la respuesta inflamatoria. Esto podría reflejar la activación del NF-κB y del AP-I, lo que induciría inflamación neutrofílica por la vía del aumento de la expresión de la interleuquina 8 y otras quemoquinas y el TNF-α. El NF-κB se activa en la vνa aιrea y los macrσfagos alveolares de los pacientes con EPOC y más aun durante las exacerbaciones. Parece que el estrés oxidativo es un importante activador de este factor de transcripción en los pacientes con EPOC.

El estrés oxidativo también puede alterar la función de antiproteasas como la α1-antitripsina, y acelerar por lo tanto la ruptura de la elastina en el parιnquima pulmonar.

El estrés oxidativo podría también inducir apoptosis en las células endoteliales y epiteliales. La apoptosis de los neumonocitos tipo 1 podría contribuir al desarrollo del enfisema, esto podría estar inducido por los linfocitos T citotóxicos o por la inhibición de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular.

La importancia de las proteasas

Se ha propuesto durante mucho tiempo que distintas proteasas romperían los componentes del tejido conectivo en el parénquima pulmonar para producir enfisema, particularmente la elastina, y que existiría un desequilibrio entre las proteasas y las antiproteasas endógenas que deberían proteger normalmente contra los defectos mediados por esas enzimas. La elastina podría constituir el objetivo más importante para esas enzimas, ya que se observa pérdida de elasticidad en el parénquima pulmonar de pacientes con enfisema, y la elastina no puede regenerarse en forma activa. La evidencia para la degradación de elastina en la EPOC está dada por el aumento de la excreción de desmosina, un derivado de la elastina, en fumadores que presentan rápida declinación de la función pulmonar, en comparación con aquellos con declinación normal. Si bien la atención inicial se focalizó en la elastasa de los neutrófilos, muchas otras proteasas tienen capacidad para degradar la elastina.

Los mecanismos amplificadores

Los cambios inflamatorios y el desequilibrio de las proteasas en la EPOC se observaron también -aunque en menor extensión- en los fumadores sin EPOC, lo que sugiere que la disminución acelerada de la función pulmonar podría deberse a la amplificación de la respuesta inflamatoria pulmonar normal frente a los irritantes. Esto podría deberse a incremento de la producción de mediadores inflamatorios y enzimas o a mecanismos antiinflamatorios endógenos o antiproteasas deficientes. Esas diferencias podrían ser explicadas por polimorfismos en los genes que codifican citoquinas, proteasas, proteínas antiinflamatorias y antiproteasas. Otras hipótesis plantean que las diferencias se deberían a infecciones virales latentes, o a alteración de la actividad de la histona desacetilasa en los macrófagos alveolares.

Si bien el hábito de fumar es un mecanismo causal importante en la EPOC, abandonar el cigarrillo no parece producir resolución de la respuesta inflamatoria en la vía aérea, particularmente en la enfermedad avanzada. Esto sugiere la existencia de mecanismos de perpetuación que mantendrían crónica la inflamación una vez establecida, aunque en realidad son desconocidos.

Escasa respuesta a los corticoides

La inflamación en la EPOC no es suprimida aun con altas dosis de corticoides inhalados u orales, y parece existir resistencia activa a los corticoides, ya que esas altas dosis no producen reducción de citoquinas y quemoquinas como sería de esperar. Los mecanismos moleculares de la resistencia a los corticoides son todavía desconocidos, pero podrían ser los mismos mecanismos que producen amplificación de la respuesta inflamatoria. Por el contrario, se observa efecto beneficioso con los corticoides sistémicos en las exacerbaciones; esta diferencia podría deberse a diferencias en la respuesta inflamatoria, o al edema de la vía aérea que aparece en las exacerbaciones.

Mecanismos de las exacerbaciones agudas

Si bien las exacerbaciones agudas, definidas como incremento de los síntomas y empeoramiento de la función pulmonar son causa común de admisión hospitalaria, sus mecanismos celulares y moleculares están lejos de ser dilucidados. Se asumió siempre que el incremento de la actividad y de la purulencia del esputo significaba infección bacteriana del tracto respiratorio, pero actualmente resulta evidente que muchas exacerbaciones se deben a infecciones del tracto respiratorio superior, en particular por rinovirus, y a factores medioambientales como la contaminación del aire y la temperatura. Se observa aumento de neutrófilos y de las concentraciones de IL-6, IL-8, TNF-α y de linfocitos B en el esputo durante las exacerbaciones.

El motivo por el cual el tracto respiratorio bajo está colonizado por bacterias en algunos pacientes con EPOC es incierto, aunque el proceso inflamatorio por sí mismo podría producir la persistencia de patógenos como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis.

Las próximas preguntas

La comprensión de los mecanismos celulares y moleculares involucrados en la EPOC se encuentra en un estadio temprano, si se la compara con el conocimiento acerca del asma. Si bien ambas patologías involucran la inflamación del tracto respiratorio, el patrón inflamatorio, los resultados del proceso inflamatorio y la respuesta terapéutica son marcadamente diferentes.

Aunque se identificaron varias células inflamatorias en la EPOC, su importancia relativa y el papel secuencial en la producción de la patología típica son escasamente comprendidos. De todas maneras, parece que el cigarrillo y otros irritantes podrían activar las células residentes, incluidos los macrófagos, las células epiteliales y las dendríticas, que podrían señalar la influencia de otras células inflamatorias como neutrófilos, monocitos y linfocitos T de la circulación. Dichas células liberan múltiples mediadores de inflamación, si bien los patrones difieren de los observados en el asma. El proceso patológico se localiza predominantemente en la periferia pulmonar y están involucradas la pequeña vía aérea y el parénquima pulmonar. Sin embargo, la relación entre fibrosis en la vía aérea y la destrucción del parénquima pulmonar y la hipersecreción mucosa es incierta, ya que existen diferencias en la preponderancia de esos mecanismos entre los pacientes y en diferentes estadios de la enfermedad, por lo que urge la necesidad de contar con nuevas técnicas para estudiar la función de la pequeña vía aérea.

Parece existir amplificación del proceso inflamatorio en los fumadores que no presentan limitación del flujo aéreo y en la minoría de fumadores con declinación acelerada de la función pulmonar que desarrollan EPOC. Las bases moleculares para explicar esta amplificación requieren más investigación, aunque los posibles mecanismos parecen relacionar las diferencias genéticas en los procesos inflamatorios, proteolíticos o protectores, o bien infecciones virales latentes adquiridas. Los mecanismos de la amplificación podrían también estar relacionados con la resistencia relativa a los esteroides encontrada en la EPOC, y una relación posible es la deficiencia en la activación de la histona desacetilasa, ya que ésta amplifica la expresión genética inflamatoria y altera la respuesta antiinflamatoria de los corticoides.

Se requiere actualmente mucha más investigación, señalan los autores, para responder algunas de las preguntas clave. Sin embargo, la disponibilidad de tejidos de pacientes con EPOC y de pacientes sin EPOC que tienen exposición similar al humo del cigarrillo, y el desarrollo de nuevas técnicas celulares y moleculares, hace pensar en rápidos progresos. Podría ser posible predecir cuáles fumadores desarrollarán EPOC e identificar objetivos para nuevas terapéuticas que supriman este proceso inflamatorio crónico. Muchas nuevas drogas para la obstrucción pulmonar crónica se encuentran ya en etapa de desarrollo, y varias de ellas serán probadas en estudios clínicos.

Ref : INET, SAMET, NEUMO