INFECTOLOGIA

 

TITULO : Tratamiento de la Enfermedad Asociada con Clostridium difficile: Viejos Tratamientos y Nuevas Estrategias

AUTOR : Aslam S, Hamill RJ y Musher DM

TITULO ORIGINAL: [Treatment of Clostridium Difficile-Associated Disease: Old Therapies and New Strategies]

CITA: Lancet Infectious Diseases 5(9): 549-557, Sep 2005

MICRO : La enfermedad asociada con Clostridium difficile es causa de importante morbilidad y mortalidad. La patogénesis es multifactorial e incluye alteración de la microflora intestinal, producción de toxinas y compromiso inmunológico.

 

 

Introducción

Clostridium difficile es una de las principales causas de diarrea asociada con la terapia con antibióticos en pacientes internados. La frecuencia de esta complicación se encuentra entre el 3% y 29%. El germen fue reconocido como agente causal en el 10% al 25% de los casos de diarrea asociada con antibióticos, en el 50% al 75% de los sujetos con colitis relacionada con antibióticos, y en el 90% al 100% de aquellos con colitis seudomembranosa asociada con antibióticos. La mortalidad de la enfermedad por C. difficile (ECD) es del 6% al 30% cuando el paciente está afectado por colitis seudomembranosa; pero también hay riesgo de muerte en ausencia de esta forma clínica. La incidencia de ECD aumentó considerablemente en algunos países durante la última década.

Historia de la colitis por C. difficile

Fue originalmente descrita en 1950 y atribuida a S. aureus -un organismo entonces prevalente en pacientes internados que habían recibido antibióticos- o a Candida albicans. En 1974, en un estudio prospectivo realizado en 200 pacientes que recibieron tratamiento con clindamicina, el 21% de ellos tuvo diarrea y el 10% colitis seudomembranosa. Poco tiempo después, los estudios efectuados en modelos animales sugirieron que en la patogenia intervenía una toxina producida por especies de Clostridium; más tarde, al aislarse la toxina de la materia fecal de pacientes, se consideró que C. difficile y C. sordellii eran los patógenos causantes. Sin embargo, en 1978 el primero de ellos fue claramente identificado como el microorganismo involucrado en la colitis asociada con antibióticos.

El tratamiento inicial de la ECD fue con vancomicina oral. A principios de la década de los ochenta también se comprobó la eficacia de metronidazol, un agente útil para evitar el uso de vancomicina en pacientes internados. En 1977 la American Gastroenterology Association recomendó que el tratamiento de la ECD debía incluir la interrupción de los antibióticos, la terapia inespecífica de apoyo y el agregado de metronidazol en ausencia de respuesta favorable en el transcurso de 2 a 3 días. Se reservó la vancomicina oral para pacientes muy graves, para quienes no toleraran el metronidazol, para mujeres embarazadas o pacientes menores de 10 años; asimismo, se la indicó para sujetos que presentaran resistencia al tratamiento inicial con metronidazol o para aquellos infectados con gérmenes resistentes a este antibiótico. En los últimos años se constató un aumento del índice de fracasos terapéuticos; algunos pacientes no respondieron a la terapia convencional y otros presentaron recidiva poco tiempo después de la interrupción de la terapia. La búsqueda a través de Cochrane sólo identificó 9 trabajos aleatorizados de diseño adecuado destinados a evaluar los tratamientos en ECD.

El propósito de la presente revisión consiste en comentar las recomendaciones vigentes en este sentido y analizar otras posibles formas de terapia. También se postulan áreas para futuras investigaciones.

Microbiología y epidemiología

El germen, descrito originariamente en 1935 como componente de la flora normal de neonatos, es un bacilo grampositivo, anaerobio estricto, formador de esporas. Tiene un crecimiento rápido en medios adecuados; la producción de toxina A, toxina B y toxina binaria es la causante de la ECD. La toxina A produce diarrea acuosa e inflamación intestinal en ratones; además, in vitro, es una quimioquina para neutrófilos. Las toxinas A y B activan la liberación de citoquinas a partir de monocitos; aún no se sabe si la toxina binaria es patogénica. C. difficile puede cultivarse en el 3% de los sujetos sanos, pero entre el 16% al 35% de los individuos internados porta el microorganismo en heces. Este porcentaje es proporcional al tiempo de internación y a la duración del tratamiento antibiótico. La ECD también afecta a pacientes ambulatorios, aunque la incidencia en estos casos es baja.

Patogenia e inmunidad

La patogenia de la ECD es compleja y no se comprende por completo. La combinación de enfermedades debilitantes y de terapia con antibióticos en sujetos hospitalizados supuestamente altera la flora intestinal del colon, situación que favorece la adquisición y proliferación de C. difficile. Los pacientes que se infectan pueden permanecer colonizados o presentar enfermedad. El estado inmunológico del paciente determina en gran parte la evolución. Los sujetos con niveles elevados de anticuerpos antitoxina A no suelen presentar colitis y, en caso de tenerla, la enfermedad tiende a ser menos prolongada y tiene menor riesgo de recidiva.

Interrupción del antibiótico causante

En tres estudios iniciales se observó que entre el 15% y 23% de los pacientes con ECD presentaba remisión espontánea de los síntomas en el transcurso de 48 a 72 horas tras la interrupción del antibiótico asociado con la enfermedad, sin necesidad de implementar una nueva terapia; en cambio, la continuidad del tratamiento antibiótico sistémico se relacionó con falta de respuesta. Sin embargo, es imposible predecir de antemano qué paciente presentará espontáneamente una evolución favorable; además, en líneas generales, no es posible interrumpir la administración del antibiótico causante; y la demora en el inicio del tratamiento adecuado puede asociarse con deterioro clínico importante. Por ello, si bien el cese del tratamiento antibiótico sistémico y la conducta expectante son factibles en una minoría de pacientes, en la práctica clínica esta estrategia es difícil.

Terapia específica

Vancomicina

Este antibiótico se utilizó en la enterocolitis por estafilococo y en la diarrea por clindamicina antes de descubrirse que C. difficile era causante de la enfermedad. Entre 1977 y 1980 la mayoría de los profesionales prescribía vancomicina oral durante 7 a 14 días para el tratamiento de casos confirmados de ECD; en el 90% de los casos se constataba remisión. El antibiótico se administró en dosis de 125 mg a 500 mg 4 veces por día. Estudios posteriores mostraron que el índice de curación es del 86% al 100%.

In vitro, C. difficile es sensible a vancomicina. En un estudio reciente realizado en Madrid se estableció que el 3% de las cepas presenta resistencia intermedia a vancomicina, pero no pudo corroborarse una correlación clínica. La vancomicina oral se asocia con escasa absorción y con una concentración en heces de aproximadamente 3 100 µg/g. Este fenómeno sugiere que la resistencia observada hasta la fecha no es clínicamente relevante.

Metronidazol

En 1982, en un estudio que incluyó a 13 pacientes con ECD tratados con 1.5 g a 2 g de metronidazol por vía oral durante 7 a 10 días se registró evolución favorable en todos ellos; pero en el 15% hubo recurrencia de la enfermedad. Posteriormente, un trabajo en 92 sujetos reveló que 250 mg de metronidazol por vía oral 4 veces por día se asoció con índices de curación y recidiva similares a los obtenidos con 500 mg de vancomicina oral ingerida 4 veces por día. La eficacia semejante observada con estos dos agentes y la preocupación acerca de la selección de cepas resistentes a vancomicina, especialmente en ámbitos hospitalarios, motivaron al US Centers for Disease Control and Prevention a recomendar el uso de metronidazol como terapia de primera línea en pacientes con sospecha de ECD. Aunque en un estudio que reunió a 632 individuos se refirió un índice de respuesta entre el 90% y 98% y una recurrencia del 7%, recientemente, infectólogos de América del Norte notaron un incremento del número de casos refractarios y de recurrencias. Sin embargo, los resultados de varias investigaciones sugieren que la sensibilidad de C. difficile a metronidazol en pacientes en los que hubo fracaso terapéutico es similar a la de aquellos que responden favorablemente a la terapia. Por lo tanto, aún no se ha establecido con precisión el papel clínico de la resistencia al metronidazol.

En voluntarios sanos el antibiótico ingerido se absorbe por completo en el tracto gastrointestinal y es indetectable en heces. No obstante, la concentración del fármaco es sustancialmente mayor en materia fecal acuosa, lo cual posiblemente se deba al mayor tránsito gastrointestinal y absorción incompleta. Es escasa la información que sugiere que el metronidazol por vía parenteral podría ser útil en el tratamiento de la ECD, en particular en pacientes con megacolon tóxico.

Bacitracina

Se empleó con éxito en el tratamiento de ECD en la década de los ochenta. Posteriormente, se comparó su eficacia con la de vancomicina en dos estudios clínicos aleatorizados. No se registraron diferencias en la respuesta clínica entre ambas drogas: ésta fue del 76% al 100%. Cuando finalizó el tratamiento, el 55% de los pacientes tratados con bacitracina y el 14% de los que recibieron vancomicina aún presentaban toxina de C. difficile en materia fecal; sin embargo, esta observación no afectó el número de recurrencias clínicas.

Teicoplanina y ácido fusídico

Ninguno de estos antibióticos está disponible en los EE.UU.; ambos se asocian con eficacia semejante a la de vancomicina y metronidazol. En un estudio europeo retrospectivo se compararon todos los antibióticos disponibles para el tratamiento de la ECD en 119 pacientes. Entre el 93% y 96% de ellos estuvieron clínicamente curados con cualquiera de estos agentes; pero la terapia con ácido fusídico se asoció con un índice significativamente más alto de recurrencias y con mayor frecuencia de efectos adversos.

Nitazoxanida

Es un fármaco aprobado para el tratamiento de infecciones helmínticas y por protozoarios. La droga bloquea las vías metabólicas anaeróbicas de los microorganismos y es eficaz in vitro contra C. difficile. En el hombre, alrededor de las dos terceras partes de la dosis se excreta en heces como el metabolito activo -tizoxanida-. Se observó que nitazoxanida cura el 75% de los casos que no responden a metronidazol; no obstante, hay recidiva posterior en un porcentaje considerable.

Tratamientos no antimicrobianos

Los agentes antiperistálticos -como loperamida y difenoxilato- deberían evitarse en pacientes con ECD, dado que se han descrito casos de megacolon tóxico, probablemente debido a que retrasan la eliminación de la toxina. La inmunoglobulina humana inespecífica (200 a 500 mg/kg) puede ser una alternativa para el tratamiento de casos individuales de ECD refractaria. La antiglobulina bovina contra C. difficile, que neutraliza la acción de la toxina B, y el anticuerpo monoclonal contra la toxina A parecen opciones promisorias según estudios realizados en animales. Colestipol y colestiramina se unen a la toxina producida por C. difficile, pero carecen de eficacia clínica. En algunos pacientes pueden ser útiles los cursos cortos de metilprednisolona por vía intravenosa.

ECD en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)

Los pacientes con infección por HIV responden a la terapia igual que otros pacientes. Además, los sujetos HIV+ que presentan ECD (muchos de los cuales son jóvenes) tienden a tener mejor respuesta que los individuos de edad avanzada y debilitados por enfermedades intercurrentes.

Recurrencias

Se observan recidivas luego del tratamiento entre el 8% y 50% de los casos. La nueva exposición a antibióticos, especialmente con la terapia múltiple, constituye un importante factor de riesgo. Otros factores que favorecen la recidiva son la edad por encima de los 65 años, la gravedad de la enfermedad subyacente, la baja concentración de albúmina en suero y la permanencia en salas de cuidados intensivos durante 16 a 30 días. Si bien inicialmente se postuló que la recidiva de la infección se debía a que el germen producía esporulación durante el tratamiento y germinaba una vez finalizada la terapia, en estudios genéticos recientes se detectaron nuevas cepas de C. difficile en el 10% al 50% de las infecciones recurrentes. Por lo tanto, la readquisición hospitalaria de nuevas cepas podría explicar, en parte, la recurrencia de ECD, hecho que también podría atribuirse a una respuesta inmunológica deficitaria. Una elevada concentración de anticuerpos antitoxina durante el episodio inicial de ECD se asocia con menor riesgo de recurrencia.

Tratamiento de la enfermedad recurrente

Con frecuencia se administran cursos más prolongados de antibióticos, pero se considera que esta estrategia no es necesaria para tratar las reinfecciones y no resulta eficaz contra microorganismos esporulados. En ocasiones se ha indicado vancomicina en pulsos debido a la suposición que señala que las drogas administradas durante pocos días o en dosis decrecientes podrían permitir la germinación de esporas, con lo cual habría aumento de la sensibilidad al antibiótico. En unos pocos casos se ha señalado que la combinación de vancomicina y rifampicina fue eficaz. A partir de su experiencia, los autores señalan que los cursos repetidos de metronidazol o vancomicina se asocian con una respuesta similar del 70% al 78% y con una incidencia de recidiva adicional del 25%.

Recientemente se prestó gran atención al uso de probióticos, organismos no patogénicos, utilizados para repoblar la microflora colónica y, en teoría, limitar el crecimiento de C. difficile. En este contexto, se estudiaron cepas no toxigénicas de C. difficile, Saccharomyces boulardii y especies de Lactobacillus. En un estudio prospectivo realizado en 60 pacientes con ECD recurrente, el agregado de S. boulardii a vancomicina o metronidazol se acompañó de menor índice de recidivas (35% contra 65%); sin embargo, el tratamiento con S. boulardii no disminuyó las recurrencias en sujetos tratados por el primer episodio de ECD. En un estudio piloto controlado con placebo también se notó una tendencia a menor incidencia de ECD en pacientes internados que recibieron Lactobacillus y Bifidobacterium en el momento de inicio de la terapia con antibióticos, pero las diferencias no alcanzaron nivel significativo. Por el momento, los datos no son convincentes.

En algunos pacientes se observaron resultados alentadores con el uso de gammaglobulina endovenosa; no obstante, no se han publicado estudios prospectivos y se desconoce si los preparados comerciales de gammaglobulina contienen anticuerpos contra la toxina de C. difficile. En teoría, la infusión de anticuerpos antitoxina o la vacunación con toxoide podrían ser estrategias beneficiosas.

Tratamiento de los individuos asintomáticos

Los portadores asintomáticos de C. difficile tienen un riesgo relativamente bajo de presentar ECD; en estos casos no se recomienda el tratamiento. Sin embargo, estos pacientes conforman una fuente de contagio en hospitales, por lo que algunos grupos postulan que su tratamiento podría interrumpir la cadena epidemiológica. La terapia con vancomicina oral suprime eficazmente al microorganismo, pero puede asociarse con un estado prolongado de portador; en este caso, metronidazol es ineficaz.

Estrategias de prevención

Los programas estrictos de vigilancia epidemiológica, que incluyen la adopción de medidas universales de precaución, educación, desinfección, lavado de manos y limpieza del ambiente, se relacionan con reducción notable de la incidencia de ECD, de 155 a 67 casos por año, en instituciones de cuidados agudos. La utilización de lavandina como desinfectante y de termómetros rectales descartables también ha contribuido a disminuir la diseminación. Asimismo, la limitación del uso indiscriminado de antibióticos (esencialmente clindamicina, cefalosporinas y gatifloxacina) redujo la frecuencia de ECD.

Varias vacunas han resultado exitosas en animales; entre ellas, una preparada con toxoide de C. difficile inactivado con formol, vacunas con Vibrio cholerae y Salmonella typhimurium como vectores y transportadores de una toxina A atenuada, y vacunas conjugadas que combinan el péptido no tóxico de la toxina A con polisacáridos de neumococos, Shigella flexneri y E. coli. En voluntarios sanos se constató que una vacuna parenteral de toxoide de C. difficile es muy inmunogénica.

Conclusión

C. difficile es una causa importante de morbilidad, mortalidad hospitalaria y origen de epidemias recientes. Las recomendaciones actuales avalan el tratamiento de la ECD con metronidazol en dosis de 1 g a 1.5 g por día; la administración de vancomicina oral es la estrategia terapéutica de segunda línea. Por último, señalan los autores, no se aconseja hasta el momento el tratamiento de pacientes asintomáticos.

 

Ref: INFECTO