INFECTOLOGIA

 

TITULO : Seguridad y Eficacia de la Vacuna Acelular contra Bordetella pertussis en Niños, Adolescentes y Adultos

AUTOR : Casey JR y Pichichero ME

TITULO ORIGINAL: [Acellular Pertussis Vaccine Safety and Efficacy in Children, Adolescents and Adults]

CITA: Drugs 65(10):1367-1389, 2005

MICRO : La epidemiología de la infección por Bortedella pertussis se ha modificado en los últimos años, lo que obligó a la creación de vacunas que puedan utilizarse con seguridad en niños de más edad, adolescentes y adultos cada 10 años.

 

 

La revisión se efectuó a partir de una búsqueda bibliográfica en MEDLINE entre 1998 y 2004. Un hallazgo común en los estudios señaló la falta de valoración de la respuesta inmune de las mucosas, dado que Bordetella pertussis es un patógeno de mucosas. Si bien las vacunas acelulares mostraron su eficacia a largo plazo, las inmunizaciones de refuerzo se asocian en el 1% a 2% de los pacientes con importantes reacciones locales. La vacuna doble, contra difteria y tétanos (DT), con células completas de B. pertussis (DTwP) se modificó de manera progresiva hasta que se produjo la vacuna DT sin B. pertussis: DT-B. pertussis acelular (DTaP). Sin embargo, la combinación posterior con Haemophilus influenzae tipo b (HiB) se asoció con menor poder inmunogénico, fenómeno que motivó nuevas recomendaciones en muchos países. La reaparición de enfermedad por HiB en el Reino Unido luego de la introducción de la DTaP/HiB se atribuyó a la menor inmunogenicidad del componente HiB, motivo por el cual se revaloró todo el concepto vigente hasta el momento en términos de memoria inmunológica. La epidemiología de la enfermedad ocasionada por B. pertussis se ha modificado; los adolescentes y adultos actúan como reservorios, contraen la infección y la transmiten a los niños. Estos cambios motivaron la elaboración de una vacuna que pudiera emplearse en todos los grupos de edad y, afortunadamente, los estudios mostraron que estos productos son seguros y muy buenos desde el punto de vista inmunológico.

Perspectivas en los trabajos de eficacia con B. pertussis acelular

En la década del noventa se completaron 8 estudios de eficacia que evaluaron 9 vacunas distintas DTaP aplicadas en la infancia. Sin embargo, su interpretación y comparación son complejas porque los diseños metodológicos difirieron. A su vez, la definición de enfermedad según la Organización Mundial de la Salud (OMS) no se aplicó en todas las investigaciones.

Un metaanálisis de todos los trabajos realizados hasta 2002 señaló que todas las vacunas con células enteras y acelulares fueron significativamente más eficaces que el placebo; por su parte, según la definición de la OMS, la eficacia global se estimó en 78%, aunque con amplia variabilidad de un trabajo a otro. La eficacia absoluta global de las vacunas acelulares fue del 73%: 67% al 70% para los preparados con 1 o 2 componentes; 84% para aquellos con 3 elementos; 80% para vacunas con 4 componentes y 84% para los productos acelulares con 5 componentes. Sin embargo, la eficacia también difirió según la gravedad de la enfermedad aunque las diferencias con los productos con 3 o 5 componentes no fueron sustanciales cuando se consideró la definición de la OMS o la enfermedad leve. En términos de seguridad se constató que las vacunas antipertussis se asociaron con una incidencia considerablemente mayor de edema e induración local respecto de la vacuna contra difteria y tétanos o placebo. La frecuencia de llanto y de fiebre también fue más alta. Todas las vacunas acelulares se relacionaron con menor incidencia de reacciones locales que las vacunas con células enteras.

Correlación con inmunidad

A diferencia de lo que ocurre con la inmunización en otras enfermedades prevenibles con vacunas -tales como difteria y tétanos, en las cuales puede determinarse el nivel de anticuerpos protectores con capacidad antitoxina-, en el caso de las vacunas acelulares contra B. pertussis no se estableció una correlación serológica con el grado de inmunidad. La cantidad de anticuerpos protectores y los parámetros de inmunidad celular aún no se comprenden por completo. En este contexto se analizaron varios anticuerpos en forma aislada y en combinación, entre ellos los dirigidos contra toxina pertussis (PT), pertactina, hemaglutinina de filamentos (FHA) y fimbria-2 en el momento de la exposición hogareña a B. pertussis. El análisis de variables múltiples mostró que sólo pertactina y PT eran importantes en términos de protección. En cambio, los anticuerpos contra FHA no contribuirían con el poder de inmunización cuando se encuentran presentes los anticuerpos contra pertactina, PT y fimbria-2. En conjunto, los datos indicarían que pertactina es el antígeno más importante en las vacunas con componentes múltiples y FHA no sería necesario. Varios factores avalan el hecho de que los anticuerpos antipertactina se correlacionan con la protección. De hecho, estos anticuerpos son cruciales para la fagocitosis de B. pertussis y se observó que la IgA antipertactina aumenta la unión y aglutinación de la bacteria. Sin embargo, los estudios en niños sugieren que la inmunidad humoral no sería el único elemento determinante en la resistencia a la enfermedad. La inmunidad mediada por células (IMC) regula la naturaleza e intensidad de la respuesta de anticuerpos por células colaboradoras (Th2) y la producción de citoquinas apropiadas (Th1) que contribuyen con los mecanismos inmunológicos efectores naturales. En modelos murinos de infección respiratoria se comprobó la absoluta necesidad de linfocitos B y anticuerpos para la depuración de los microorganismos y se manifestó el papel de células Th1 en la inmunidad generada por la infección o vacunación con DTwP. Por su parte, los resultados de experimentos con inmunización activa sugirieron que la protección precoz después de la vacunación con DTaP la median anticuerpos contra múltiples antígenos y que el mecanismo de inmunidad involucra respuestas humorales y celulares.

Debe destacarse que B. pertussis es un patógeno de mucosas y no se produce invasión sistémica ni septicemia durante la enfermedad. Actualmente se sabe que los anticuerpos aglutinantes aparecen en respuesta a un número de aglutinógenos de la bacteria, entre ellos, PT, FHA, pertactina y fimbria-2. Es probable que las aglutininas séricas pasen a la superficie mucosa del árbol traqueobronquial donde originan aglutinación bacteriana, fagocitosis y muerte. En este contexto, es indudable la participación de los anticuerpos antipertactina, dado que neutralizan la toxina. Empero, el papel de la inmunidad celular Th1 todavía no se comprende por completo, dado que se sabe que ésta se encuentra fundamentalmente involucrada en la defensa contra patógenos intracelulares: B. pertussis es un germen extracelular.

Eficacia a largo plazo e inmunidad de grupo

La duración de la protección inducida por las vacunas acelulares de B. pertussis no se conoce. Sin embargo, este concepto es de máxima importancia en el diseño de esquemas de inmunización y refuerzo. Los estudios a doble ciego y controlados con placebo mostraron que estos preparados inducen un elevado nivel de protección durante 18 meses después de la primera serie de 3 inyecciones de vacunas. La inmunidad se mantiene hasta 6 años después. Un estudio italiano de eficacia comparó 2 vacunas acelulares con PT, FHA y pertactina y la DT aplicadas a los 2, 4 y 6 meses de edad. La eficacia contra la enfermedad, según la definición de la OMS, fue cercana al 84% en ambos casos al cabo de 17 meses de seguimiento en promedio. Se detectó inmunidad celular y anticuerpos pero su título no pudo detectarse 14 meses después de la vacunación. En un subgrupo de pacientes seguidos hasta los 33 meses de edad se comprobó una eficacia absoluta del 78% a 89%, según el producto. Al cabo de 3 años de seguimiento se constataron 391 infecciones confirmadas por laboratorio. La duración promedio de la tos y de la tos espasmódica fue inferior en los pacientes que habían recibido DTaP en comparación con los que recibieron la vacuna antidiftérica. Al igual que durante el principio del seguimiento, la eficacia dependió de la gravedad de la enfermedad.

Un estudio sueco también evaluó la utilidad de 2 vacunas acelulares (con PT y FHA y un tercer preparado con 5 componentes) en comparación con DTwP y DT. Luego de la aplicación de 3 dosis, la eficacia fue del 59% para la vacuna con 2 elementos y del 85% para la de 5 compuestos. A los 3 y 7 años de edad, los niños que habían recibido el primer preparado presentaron una incidencia de enfermedad de 88 por 100 000 personas/años, cifra mayor a la registrada en el otro grupo: 66 por 100 000 personas/años.

En otra investigación se incluyeron 3 450 niños vacunados con DT con o sin PT a los 3, 5 y 12 meses de vida. La eficacia contra B. pertussis, según la definición de la OMS, fue del 71% a partir de los 30 días después de la tercera vacunación y del 75% en los contactos del hogar. El seguimiento más prolongado permitió concluir a los autores que la vacuna PT induce protección sustancial durante al menos 2 años, después de la tercera aplicación. Otros trabajos mostraron resultados similares.

La inmunidad de grupo (comunitaria) inducida por las vacunas es un aspecto importante a tener en cuenta en numerosas enfermedades, entre ellas la infección por B. pertussis. En este contexto, el estudio realizado por Taranger y colaboradores brindó indicios firmes de que la transmisión de la infección en una población de Suecia se interrumpía mediante la vacunación de niños con una vacuna con un único componente: PT. Los investigadores comprobaron un descenso sustancial en el número de casos y en las internaciones entre los niños vacunados, entre los no vacunados de menos de 6 meses de vida y entre los adultos no inmunizados. En cambio, un trabajo en Canadá mostró resultados opuestos: pérdida de la inmunidad grupal al utilizar un preparado con escasa eficacia protectora.

Los estudios de seguimiento a largo plazo comentados con anterioridad confirman la elevada eficacia de las vacunas acelulares a pesar de que el título de anticuerpos persista elevado relativamente poco tiempo. Aunque la inmunidad Th1 duraría más, la importancia de este hecho aún no se comprende por completo, porque B. pertussis es un patógeno de mucosas, extracelular.

Reacciones locales intensas a DTaP

Al igual que con otras vacunas, con los diferentes productos DTaP se refirieron grandes reacciones locales, entre ellas, edema de extremidades que puede afectar todo el miembro. Recientemente, el Vaccine Adverse Event Reporting System estableció que 23 vacunas distintas pueden originar este tipo de reacción. Las que se asocian en forma más frecuente con edema son la vacuna antineumocócica polivalente, la DTaP, los toxoides tetánico y diftérico (para adultos), la DTwP y las vacunas antiinfluenza. En pacientes de 7 años o menos, el edema extenso de extremidades es más común con la cuarta o la quinta dosis de DTaP y DTwP en comparación con las primeras dosis. Debe destacarse que con el resto de las vacunas no se observó este fenómeno: el edema y las reacciones intensas locales no fueron más comunes con el aumento de la dosis. Aún se discute el mecanismo por el cual se producen estas manifestaciones. Algunos investigadores sugieren que son reacciones tipo Arthus mediadas por anticuerpos. Por su parte, la relación entre la cantidad de aluminio entre las vacunas DTaP y la magnitud de las reacciones locales no se confirmó en estudios posteriores. Se ha observado que la infección por B. pertussis y las vacunas correspondientes aumentan la producción de IgE específica antiPT. A su vez, los adyuvantes con aluminio elevan la concentración de IgE específica y promueven respuestas Th2. Sin embargo, en un estudio no se pudo establecer la relación entre la aparición de grandes reacciones locales y el nivel de IgE contra PT después de la inmunización con DTaP. Mediante pruebas cutáneas se comprobó que la IMC sería responsable de algunas reacciones locales intensas; quizá el origen sea multifactorial y consecuencia de determinantes del germen y del huésped.

Las reacciones pueden adoptar 2 patrones particulares. En las dos terceras partes de los pacientes comienzan en el transcurso de las primeras 24 horas posvacunación y no suelen asociarse con dolor o con disminución del movimiento de la extremidad; tampoco se observa enrojecimiento local ni síntomas sistémicos. Todo indica que la reacción es de naturaleza benigna, quizá reflejo de cambios en la permeabilidad vascular. El segundo tipo de reacción comienza entre 24 a 72 horas después de la vacunación, con malestar o dolor, disminución de la movilidad de la extremidad y enrojecimiento localizado. Sin embargo, no se presentan manifestaciones sistémicas como fiebre, lo cual indica que participan esencialmente mediadores inflamatorios: reacción símil Arthus. Nada muestra que la aparición de una reacción extensa luego de una cuarta aplicación de vacuna se asociará con la misma manifestación, en una administración posterior. La reacción remite de manera espontánea y sin secuelas.

Los autores destacan que las reacciones señaladas son poco frecuentes. Un estudio retrospectivo en Japón reveló una incidencia de 2 por 100 000 vacunas después de la tercera o cuarta dosis. En el trabajo dirigido por los US Nacional Institutes of Health, la cuarta dosis de DTaP se asoció con reacción local de más de 50 mm en alrededor del 4%; la quinta aplicación generó reacción con mayor frecuencia (12%). Un análisis de 4 años que abarcó más de 76 000 aplicaciones de DTaP identificó 26 reacciones locales (0.03%); 6 de ellas luego de la cuarta dosis y 18 después de la quinta dosis, lo cual representa una incidencia de 1 por 3 000 y de 1 por 1 000 vacunaciones, respectivamente.

Por su parte, los estudios revelaron que las reacciones locales amplias luego de la aplicación de vacunas acelulares en adultos y adolescentes son poco frecuentes, entre 1% y 5%.

Vacunas combinadas con DTwP y DTaP

El número de vacunas recomendado aumentó de manera notable en los últimos años. La combinación de vacunas se asocia con varias ventajas. En principio, permite reducir el número de inyecciones, la cantidad de visitas al consultorio y el costo de la aplicación; además, aumenta la adhesión y facilita el almacenamiento y el transporte del producto. Por este motivo, la demanda de vacunas combinadas es cada vez mayor.

Preparados que combinan vacunas contra B. pertussis

DTwP-polisacáridos de HiB. Las vacunas DTwP de varias industrias se combinaron con los 4 polisacáridos disponibles de HiB. Las reacciones observadas con este producto fueron semejantes a las que se registraron con los componentes por separado y puede considerarse que todos los efectos adversos locales y sistémicos se atribuyen al componente DTwP. El nivel de anticuerpos que se logra no afectaría o sólo desciende en forma moderada, en especial en lo que concierne a antiHiB.

DTaP-HiB. Tres compañías conjugaron la DTaP con polisacáridos de HiB con resultados contradictorios que motivaron conductas diferentes de un país a otro en términos de aprobación. Es probable que se obtengan resultados definitivos a partir de países de Europa, en especial el Reino Unido, donde se aprobó el uso de un conjugado de DTaP-polisacáridos HiB. La enfermedad por HiB se consideraba erradicada; sin embargo, algunos estudios más actuales indican su reaparición y la necesidad de inmunización de refuerzo, quizá por la falta de memoria inmunológica duradera y apropiada. La evaluación de los sistemas de inmunización vigentes contribuirá con la identificación de las mejores estrategias asociadas con inmunidad protectora, en infantes y niños pequeños. Además de la combinación de DTaP-HiB, otras combinaciones aprobadas en la actualidad incluyen DTaP-HBV; DTaP más vacuna inactivada contra poliovirus (IPV); DTaP-HiB-IPV; DTaP-IPV-HBV y DTaP-IPV-HBV-HiB, entre otras.

 

Cambios epidemiológicos

En los EE.UU., Europa occidental y Canadá, la incidencia de enfermedad por B. pertussis ha aumentado recientemente a pesar de la introducción de la DTaP. Si bien la mayor frecuencia se registró en todos los grupos de edad, el incremento más notable se observó en individuos de más de 5 años. Este cambio epidemiológico quizá obedezca, entre otros factores, a modificaciones en los métodos diagnósticos de laboratorio, a la mejor comunicación, al estado de alerta y al mayor número de adolescentes y adultos susceptibles en virtud de inmunidad activa que desciende con el tiempo, concluyen los autores.

 

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