GINECOLOGIA

 

TITULO : Las Subpoblaciones de Leucocitos Hemáticos están Moduladas en Pacientes con Endometriosis

AUTOR : Gagné D, Rivard M, Pagé M y colaboradores

REVISTA : [Blood Leukocyte Subsets are Modulated in Patients with Endometriosis]

CITA : Fertility and Sterility 80(1):43-53, Jul 2003

MICRO : En la sangre de las pacientes con endometriosis ocurre modulación de poblaciones de células que intervienen en la respuesta inmune.

Introducción

La endometriosis se caracteriza por la presencia anormal de células endometriales, especialmente en la cavidad peritoneal.

Se asocia con dolor pelviano crónico, dismenorrea, dispareunia e infertilidad. Como la menstruación retrógrada es prevalente en la mayoría de las mujeres, deben existir otras causas que contribuyan a la implantación anormal de las células endometriales. Estas células deben evitar la apoptosis, adherirse al mesotelio, degradar la matriz extracelular y estimular la vascularización para poder implantarse en el peritoneo. Además, deben poder evitar los mecanismos de defensa inmune.

Varios estudios sugieren que la endometriosis se asocia con disfunción inmune. En las mujeres normales los leucocitos peritoneales eliminan las células endometriales ectópicas, pero en las que tienen endometriosis su función está deteriorada. Esto puede deberse a disminución de la acción citolítica de las células natural killer (NK).

Por citometría de flujo se vio que la proporción de algunos subtipos de linfocitos T está alterada en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis. Además, se comprobó relación con otras anomalías de la inmunidad.

En este estudio el objetivo de los autores fue determinar si está alterada la población de células que intervienen en la respuesta inmune en pacientes con endometriosis.

Métodos

La población de estudio se reclutó entre mujeres que iban a ser sometidas a laparoscopía o laparotomía. Debían ser pacientes premenopáusicas, que no estuviesen menstruando al momento del estudio, con ciclos menstruales regulares, que no tuvieran salpingitis aguda, no embarazadas, ni bajo tratamiento hormonal, y que no hubieran usado dispositivos intrauterinos en los 3 meses previos.

Los casos se definieron por la presencia de lesiones endometriósicas confirmadas durante el procedimiento quirúrgico. El grupo control consistió en mujeres sometidas a cirugía de ligadura o reanastomosis de trompas, sin evidencia clínica de endometriosis.

Se recolectaron datos demográficos, obstétricos, de estilo de vida, etc. Se tomaron muestras de sangre para aislamiento de células mononucleares. Se realizó la medición de la proporción de células de interés (CD45 positivas, ya que este marcador se expresa sólo en leucocitos) por citometría de flujo. Además, se obtuvieron muestras de tejido endometrial.

Resultados

Como las poblaciones de leucocitos son moduladas por varios parámetros, primero se verificó si se podían identificar factores de confusión: se determinó si varios parámetros demográficos, de hábitos personales, o de perfil clínico, eran comparables entre los casos y los controles. Luego se ajustaron a esas variables las subpoblaciones de leucocitos medidos en los casos.

Las pacientes con endometriosis tendieron a ser significativamente mayores que los controles. La proporción de mujeres con menstruaciones de más de 6 días de duración y con ciclos menstruales de menos de 27 días también fue mayor en este grupo. La proporción de pacientes con al menos un embarazo de término estaba muy disminuida en los casos respecto de los controles. Esto se correlacionó con infertilidad. Entre los casos hubo mayor número de pacientes con dolor abdominal durante la menstruación, las relaciones sexuales, u otras ocasiones.

La proporción de linfocitos T (CD3+), especialmente los citotóxicos (CD8+), estaba disminuida en mujeres mayores de 30 años, y más aun luego de los 45 años, a diferencia de las NK, que estaban aumentadas en esta población. Las que tuvieron al menos un embarazo previo tenían mayor proporción de linfocitos T y linfocitos T helpers (CD4+).

Entre las que habían utilizado anticoncepción oral, la subpoblación de linfocitos T y linfocitos T citotóxicos estaba aumentada, mientras que la de monocitos estaba disminuida.

El tabaquismo se asoció con aumento en la proporción de linfocitos T y linfocitos T helpers, y disminución en la de células NK.

Entre las que tuvieron una infección aguda en el mes previo se vio alteración de la proporción de linfocitos CD3+, CD4+ y CD56+.

La edad y paridad fueron factores de confusión, pero el uso previo de anticonceptivos orales, el tabaquismo, y el antecedente de infecciones deben ser tenidos en cuenta porque se correlacionan con la proporción de subpoblaciones de leucocitos.

Comparación de subpoblaciones de leucocitos en la sangre de pacientes con endometriosis y controles normales

Se realizó para determinar si la endometriosis se asocia con modulación de las células que intervienen en la función inmune de la sangre. Al comparar los casos con los controles, se comprobó que la proporción de varias subpoblaciones de leucocitos estaba modulada, sin ajustar por factores de confusión: la proporción de linfocitos T (CD3+), un subgrupo de linfocitos T activados (CD3+HLADR+), así como ciertas subpoblaciones de linfocitos B (CD20+ que coexpresan HLADR+ o CD44+) estaban leve pero significativamente disminuidas en la sangre de los casos en comparación con los controles. Una población de leucocitos que expresaban altos niveles de receptores CD44+ y monocitos que coexpresaban CD14+ y altos niveles de CD44+ o HLADR+, así como subpoblaciones de monocitos CD14+ estaban aumentados en la sangre de las pacientes con endometriosis, en comparación con los controles. La modulación aparentemente significativa de leucocitos CD3+, CD3+HLADR+, CD44+ y CD14+HLADR+ no se confirmó cuando se ajustó según los factores de confusión.

Cuando los factores de confusión fueron cuidadosamente controlados, la mediana de linfocitos B CD20+ permaneció significativamente disminuida en los casos comparados con los controles. Entre los linfocitos B, las subpoblaciones de CD20+ que coexpresan HLADR+ o altos niveles de moléculas CD44+, estaban significativamente disminuidas en los casos. Además, los monocitos que coexpresan moléculas CD14+ y CD44+ estaban reguladas positivamente en los casos. Más aun, una población definida por la ausencia de CD20+ y expresión de altos niveles de CD44+, también estaba aumentada en la sangre de los casos. En contraste, el número total de leucocitos no difirió entre casos y controles.

Discusión

Este estudio permitió comprobar la importancia de tener en cuenta los factores de confusión al evaluar la variación en las subpoblaciones de leucocitos de mujeres con endometriosis. La edad y la paridad son típicos factores de confusión. La anticoncepción oral, el tabaquismo, y las infecciones agudas recientes se asociaron significativamente con la proporción de las subpoblaciones de leucocitos, por lo que deben ser tenidas en cuenta en la comparación de casos y controles.

Luego de ajustar todas estas variables, se vio que la proporción de monocitos que coexpresan CD14+ y altos niveles de receptores CD44+ estaban reguladas positivamente en las pacientes con endometriosis. En ellas también se vio aumento de una subpoblación definida por la ausencia de CD20+ y expresión de altos niveles de CD44+. Esta población probablemente represente la misma que los monocitos CD14+CD44+high, porque los altos niveles de expresión de CD44+ sólo se vieron en monocitos CD14+ y linfocitos B.

La mayor proporción de monocitos CD14+CD44+high detectada en los casos coincide con la hipótesis de que la respuesta inflamatoria está regulada positivamente en la endometriosis. Los macrófagos activados pueden promover proliferación, adhesión y vascularización de lesiones endometriósicas. El aumento observado de monocitos se asocia con la expresión de CD44, que es una molécula de adhesión.

La endometriosis también ha sido asociada con desregulación del compartimiento de células B. En este estudio se vio que la proporción de linfocitos B CD20+, así como subpoblaciones de células CD20 que coexpresan HLADR o altos niveles de moléculas CD44 están disminuidas en las mujeres con endometriosis.

Los resultados demuestran que los monocitos y los linfocitos B están modulados significativamente en la sangre de pacientes con endometriosis.

 

Ref: INET, SAMET, GINECO