GASTROENTEROLOGIA

 

TITULO : Evaluación de las Pruebas de Función Hepática Anormales

AUTOR : Limdi JK y Hyde GM

REVISTA : [Evaluation of Abnormal Liver Function Tests]

CITA : Postgraduate Medical Journal 79(932):307-312, 2003

MICRO : En esta reseña los autores analizan las diferentes pruebas bioquímicas de función hepática, su fisiopatología y la estrategia para una adecuada interpretación.

Introducción

Las pruebas de función hepática comúnmente disponibles incluyen la determinación de las transaminasas: transaminasa glutámico oxalacética (TGO) y transaminasa glutámico pirúvica (TGP), fosfatasa alcalina (FAL), gammaglutamil transferasa (GAMMAGT), bilirrubina sérica, tiempo de protrombina (TP) o el índice normatizado internacional y la albúmina sérica. Los valores considerados normales son: TGP 0-45 UI/l, TGO 0-35 UI/l, FAL 30-120 UI/l, GGT 0-30 UI/l, bilirrubina 2-17 µmol/l, TP 10.9-12.5 seg y albúmina 40-60 g/l. Reflejan las diferentes funciones del hígado: excreción de aniones (bilirrubina), integridad hepatocelular (transaminasas), formación y flujo libre de bilis (bilirrubina y FAL) y síntesis proteica (albúmina). Otras pruebas más especializadas efectuadas para establecer la posible etiología de la anormalidad incluyen serología para virus de hepatitis, estudios del hierro y del cobre, niveles de ALFA-1 antitripsina y autoanticuerpos. La interpretación de las alteraciones en la función hepática es un problema frecuente que enfrentan los médicos clínicos. Cuando el paciente está asintomático es imperativo establecer si existe una anormalidad y si ésta es estadísticamente significativa (el valor normal es la media de un grupo de individuos sanos ± 2 desvíos estándar); luego las pruebas deben repetirse y, de confirmarse la alteración, deben seguirse los pasos apropiados. En esta reseña, los autores analizan las diferentes pruebas bioquímicas, su fisiopatología y la estrategia para su interpretación.

Evaluación clínica

Debe efectuarse una detallada historia clínica y un examen físico completo, con especial énfasis en el consumo de alcohol, factores de riesgo para hepatitis viral (abuso de drogas intravenosas, promiscuidad sexual, relaciones homosexuales, tatuajes, colocación no estéril de aros o piercing, transfusiones de sangre o hemoderivados, residencia en países en vías de desarrollo), medicaciones actuales y pasadas, terapias alternativas o herbales y exposición ocupacional a toxinas. Pueden ser significativos otros factores tales como diabetes, obesidad e hiperlipidemia en esteatosis hepática no alcohólica y antecedentes familiares de enfermedad de Wilson, hemocromatosis y patologías autoinmunes.

Bilirrubina

La bilirrubina se produce como resultado de la lisis de los glóbulos rojos (componente hemo) dentro del sistema reticuloendotelial. La bilirrubina no conjugada o indirecta es transportada al hígado ligada escasamente a la albúmina, es insoluble en agua y por ello no se excreta en orina. En el hígado se conjuga con glucurónido (bilirrubina directa o conjugada) y posteriormente se segrega a la bilis y el intestino. La flora intestinal la transforma en urobilinógeno, parte del cual se reabsorbe y excreta por vía renal en la orina o por vía hepática dentro del tracto intestinal, mientras que el resto se elimina en la materia fecal como estercobilinógeno. La bilirrubina sérica se encuentra normalmente en la forma no conjugada, lo que refleja un equilibrio entre la producción y la excreción hepatobiliar. La hiperbilirrubinemia no conjugada (bilirrubina indirecta > 85% de la bilirrubina total) aparece cuando hay aumento en la producción de bilirrubina (hemólisis, eritropoyesis inefectiva, transfusiones de sangre, reabsorción de hematomas y raramente en las lesiones musculares); disminuciones en la captación hepática (síndrome de Gilbert o drogas como rifampicina); en la conjugación (síndromes de Gilbert y de Criggler-Najjar e ictericia fisiológica del recién nacido). El síndrome de Gilbert es un trastorno benigno y común caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada exacerbada por el ayuno, que no requiere tratamiento específico.

La hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina directa > 50% de la bilirrubina total ocurre en los defectos hereditarios o adquiridos de la excreción hepática, como los síndromes de Dubin-Johnson o de Rotor. Su incremento tiene significado pronóstico en la hepatitis alcohólica, cirrosis biliar primaria e insuficiencia hepática aguda. Sin embargo, su aumento desproporcionado tiene un limitado valor diagnóstico.

Transaminasas

Las transaminasas constituyen un excelente marcador de lesión hepatocelular. Participan en la gluconeogénesis al catalizar la transferencia de grupos amino del ácido aspártico o alanina del ácido cetoglutárico para producir ácido oxalacético y pirúvico, respectivamente. La TGO está presente en las isoenzimas citosólicas y mitocondriales del hígado, músculos esquelético y cardíaco, riñón, cerebro, páncreas, pulmones, leucocitos y glóbulos rojos. Es menos específica y sensible para el hígado. La TGP es una enzima citosólica que se encuentra en altas concentraciones en el hígado, por lo cual es más específica de este órgano. La lesión hepatocelular y no necesariamente la muerte celular desencadenan la liberación de estas enzimas en la circulación. Cuando se está frente a esta anormalidad, el primer paso es establecer su grado; si es leve, deben repetirse las pruebas, y si se confirma la alteración es necesario realizar estudios ulteriores. Entre las causas de aumento de las transaminasas se encuentran: alcohol, medicamentos (antiinflamatorios no esteroides, sobredosis de paracetamol, antibióticos, estatinas, antiepilépticos, agentes antituberculosos, terapias herbales o alternativas y abuso de drogas ilícitas), esteatosis hepática no alcohólica, hepatitis virales, enfermedades autoinmunes, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, insuficiencia cardíaca congestiva y hepatitis isquémica, deficiencia de ALFA-1 antitripsina, enfermedad celíaca, patología endocrinológica (hipotiroidismo, enfermedad de Addison), enfermedad del músculo estriado y enfermedades del almacenamiento del glucógeno.

La infiltración hepática metastática o por carcinoma hepatocelular, tuberculosis, sarcoidosis y amiloidosis produce un incremento moderado (de hasta 3 veces) en las transaminasas y de hasta 20 veces en la FAL de acuerdo con la extensión del compromiso. Con respecto a la enfermedad hepática alcohólica, el dato relevante es la relación TGO/TGP de 2:1, lo que refleja el bajo nivel de actividad de TGP. La GAMMAGT no es específica del abuso de alcohol, pero su elevación al doble en asociación con una relación TGO/TGP de 2:1 es muy sugestiva. Se observan valores muy altos de transaminasas en la lesión hepática isquémica y en la secundaria a drogas y en la hepatitis viral aguda. La hepatitis autoinmune, cuya causa es desconocida, se caracteriza por la presencia de hepatitis en el examen histológico, hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, microsomales anti-hígado-riñón y anti-antígeno soluble hepático). La esteatosis hepática no alcohólica debe sospecharse en individuos con alteraciones en las pruebas bioquímicas de función hepática (en general, leve aumento de transaminasas en menos de 4 veces del valor normal, con una relación TGO/TGP de 1:1), incremento en el índice de masa corporal, diabetes mellitus tipo 2 o hiperlipidemia.

La hemocromatosis es un trastorno autosómico recesivo asociado con el aumento de la absorción intestinal de hierro y el consiguiente depósito en hígado, páncreas y otros órganos. El diagnóstico se basa en la combinación de datos clínicos (entre los más frecuentes, hiperpigmentación cutánea, diabetes mellitus y enfermedad crónica hepática que incluye desde la presencia de alteraciones en las pruebas de función hepática hasta la aparición de cirrosis y carcinoma hepatocelular), de laboratorio y anatomopatológicos. El aumento en los valores de ferritina sérica es sospechoso de hemocromatosis, pero la prueba más útil es el índice de saturación de transferrina obtenido mediante la determinación del hierro sérico total y la capacidad total de unión del hierro. La sobrecarga de hierro puede confirmarse por medio de la biopsia hepática. Actualmente están disponibles pruebas genéticas, cuya utilidad principal es la detección de la enfermedad en familiares del caso índice. La enfermedad de Wilson (trastorno genético de la excreción biliar de cobre) debe ser considerada en las personas menores de 40 años. La ceruloplasmina sérica constituye la prueba de detección habitual y está reducida en el 85% de los casos. La excreción de más de 100 µg de cobre urinario en 24 horas sugiere la patología. La biopsia hepática confirma el diagnóstico si las concentraciones de cobre hepático son mayores de 250 µg/g de peso seco del hígado.

Los autores sugieren el siguiente algoritmo diagnóstico en el caso de elevación de las transaminasas. El aumento de las transaminasas en 1.5 veces lo normal o en pacientes sintomáticos o con alteraciones en bilirrubina/TP/albúmina debe llevar a la investigación de enfermedad hepática, para lo cual debe realizarse serología para hepatitis (IgM antihepatitis A, antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg], IgM anti-HBc [anti core viral] y anticuerpos para hepatitis C), autoanticuerpos e inmunoglobulinas, estudios sobre el hierro, niveles de ceruloplasmina en menores de 40 años y ecografía abdominal. En aquellos individuos con valores de transaminasas < 1.5 veces lo normal, se deben repetir las pruebas en 3 meses y, si persisten elevados, buscar enfermedad hepática. Por último, si a pesar de esta estrategia no aparece la causa, debe evaluarse la realización de una biopsia hepática.

Fosfatasa alcalina

La FAL proviene principalmente de dos fuentes: el hígado y el hueso. También puede estar presente en otros tejidos como intestino, riñón, placenta y leucocitos. Su incremento puede ser fisiológico o patológico. El mecanismo fisiológico no está aclarado, pero parece ser que la producción de FAL aumenta en los tejidos bajo estimulación metabólica. Se observan elevaciones fisiológicas en el primer trimestre del embarazo debido al flujo de FAL placentaria y en los adolescentes (2 veces más que en los adultos) debido a la FAL ósea que ingresa en la circulación por el crecimiento. Entre las causas patológicas se encuentran: obstrucción de conductos biliares, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis provocada por drogas como esteroides anabólicos, ductopenia biliar del adulto, enfermedad hepática metastática y patología ósea. También puede estar elevada en neoplasias sin compromiso hepático u óseo (se denomina isoenzima Regan) como el cáncer pulmonar. La FAL hepática está presente tanto en la parte canalicular como luminal del epitelio de los conductos biliares y debido a que el aumento en sus niveles es consecuencia de su mayor síntesis y consiguiente liberación en la circulación, pueden no observarse hasta uno o dos días después de la obstrucción biliar. Además, la enzima tiene una vida media de 1 semana, por lo tanto, puede tardar varios días en normalizarse luego de la resolución de la obstrucción biliar. Frente a un incremento en la FAL, el primer paso es determinar su origen. Para esto, el método más sensible y específico es la separación electroforética, pero no está disponible masivamente. Otra opción es medir la 5'nucleotidasa o la GAMMAGT que aumentan en la enfermedad hepática pero no en la ósea.

GAMMAglutamil transferasa

La GAMMAGT se encuentra en los hepatocitos y células epiteliales biliares. Su utilidad es limitada debido a su falta de especificidad. En presencia de otras alteraciones enzimáticas, el incremento de la GAMMAGT apoya el origen hepatobiliar. Entre las causas de su aumento se mencionan patología hepatobiliar, enfermedad pancreática, alcoholismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal, diabetes, infarto de miocardio y drogas como carbamazepina, fenitoína y barbitúricos. Una posible estrategia para los pacientes con elevaciones aisladas de esta enzima es el seguimiento periódico. Si se produce un mayor incremento o se alteran otras enzimas, es necesario realizar ecografía abdominal o tomografía computada para excluir una masa ocupante y debe considerarse la biopsia hepática.

Albúmina

La síntesis de albúmina es una función importante del hígado. A medida que avanza la enfermedad hepática, los niveles de albúmina caen como reflejo de la menor síntesis y sus concentraciones se correlacionan con el pronóstico. Los valores de albúmina dependen de otros numerosos factores como estado nutricional, catabolismo, factores hormonales y pérdidas urinarias o gastrointestinales, que deben tenerse en cuenta cuando se interpretan los resultados.

Tiempo de protrombina

La síntesis de los factores de la coagulación (excepto el factor VIII) es una función importante del hígado. El TP mide la tasa de conversión de protrombina en trombina (requiere los factores II, V, VII y X) y refleja por lo tanto la capacidad de síntesis hepática. La vitamina K es necesaria para la gammacarboxilación de los factores mencionados. El TP puede estar prolongado en el déficit de vitamina K, terapia con warfarina, enfermedad hepática y coagulopatía de consumo. Es fundamental distinguir si la prolongación del TP se debe a enfermedad hepatocelular o a colestasis crónica con malabsorción de grasas. La manera más útil es mediante la administración de vitamina K, la cual mejorará el TP si la causa es la malabsorción grasa.

Indice normatizado internacional

Actualmente se efectúa el índice normatizado internacional solo o junto con el TP para estandarizar los resultados del TP. Se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:

Indice normatizado internacional = TP del paciente/ TP medio de controles.

Es de utilidad para evitar la variabilidad interlaboratorios. Su interpretación es similar a la del TP.

Pruebas cuantitativas de función hepática

Las limitaciones de diversas pruebas bioquímicas llevaron a la búsqueda de estudios más sensibles y cuantitativos de la función hepática. Estas pruebas se realizan en centros de investigación especializados e incluyen aclaramiento de indocianina verde y de antipirina, prueba de aire espirado de 14C-aminopirina y 13C- cafeína y capacidad de eliminación de galactosa. Estos métodos son costosos y laboriosos. Se necesitan ensayos clínicos bien diseñados para compararlos con las pruebas bioquímicas tradicionales para que puedan alcanzar una aceptación más amplia.

Derivación al especialista

Se requiere derivación al especialista en aquellos pacientes con anomalías hepáticas no explicadas en más de 1.5 veces del valor normal en 2 ocasiones, por un mínimo de 6 meses; en enfermedad hepática inexplicada con evidencia de disfunción (hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, TP o índice normatizado internacional prolongado), y en enfermedad hepática conocida que necesita tratamiento.

Antes de la derivación es importante realizar las siguientes pruebas: detección de hepatitis, anticuerpos antinucleares, ceruloplasmina en pacientes menores de 40 años, estudios del hierro (hierro sérico, capacidad total de unión del hierro y ferritina) y ecografías hepáticas, en especial cuando se sospecha infiltración grasa (individuos obesos, diabetes o pacientes hiperlipidémicos). También deben efectuarse ecografías en sujetos asintomáticos con anomalías en las enzimas hepáticas o con evidencias de disfunción hepática (aumento de bilirrubina o TP prolongado o disminución de albúmina y en aquellos con alteraciones bioquímicas sugestivas de colestasis.

Conclusión

La interpretación de las alteraciones en las pruebas de función hepática es un problema frecuente al que deben enfrentarse los médicos clínicos. Pueden encontrarse estudios anormales en pacientes asintomáticos. Para la identificación de la causa es necesaria la realización de una buena historia clínica, examen físico completo, pruebas más específicas orientadas a la etiología sospechada y la derivación oportuna al especialista.

Ref : INET, SAMET, GASTRO, CLMED