CLINICA MEDICA

 

TITULO: Alta Frecuencia de Tratamiento Inadecuado en Pacientes con Gota

AUTOR: Teng G, Nair R, Saag K

TITULO ORIGINAL: Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatment of Gout

CITA: Drugs 66(12):1547-1563, 2006

MICRO: La gota es la enfermedad inflamatoria articular más frecuente; su prevalencia se elevó en los últimos años tal vez en relación con el aumento de otros trastornos metabólicos. Existen numerosos fármacos eficaces para el episodio agudo y para evitar ataques pero con todos deben tenerse consideraciones y cuidados especiales.

 

 

A pesar de las enormes posibilidades de tratamiento eficaz, es muy frecuente que la gota se trate de manera incorrecta. La gota es una enfermedad heterogénea, atribuible al depósito del producto final del metabolismo de las purinas: cristales de urato monosódico (UMS) en diversos tejidos. La hiperuricemia es un trastorno subyacente esencial pero no exclusivo. La estrategia de tratamiento del paciente con gota debe considerar esencialmente el ataque agudo y el control de la hiperuricemia para evitar episodios nuevos.

Epidemiología

Dada la incertidumbre diagnóstica es difícil establecer con precisión la verdadera prevalencia de la enfermedad pero, sin duda, la artritis gotosa es la enfermedad inflamatoria crónica más común en hombres de más de 40 años. Por su parte, varios estudios epidemiológicos sugirieron un incremento en la frecuencia de la patología en todo el mundo en las últimas 2 décadas. Aunque la diferencia sustancial a favor de los hombres disminuye en pacientes de edad avanzada, la enfermedad es más común en sujetos de sexo masculino de todas las edades. La incidencia anual de gota es de 8.4 a 14 casos por 10 000 pacientes/años con una incidencia acumulada de gota aguda en el transcurso de 12 años cercana al 36% en sujetos con concentración de urato en sangre de 8 mg/dl o más alta, según datos del estudio Framingham.

Factores de riesgo y enfermedades asociadas con gota

Hiperuricemia

Sin duda, la hiperuricemia es el factor de riesgo más importante para la aparición de artritis gotosa pero, per se, no es causa inevitable de gota.

Dieta y alcohol

Los hallazgos recientes del Health Professionals Follow-Up Study (HPFS) sugieren que el consumo de carnes y pescados se asocia con mayor riesgo de gota, mientras que las dietas con alto contenido de vegetales ricos en purinas y en proteínas no parecen elevar el riesgo. Asimismo, los derivados lácteos no se asocian con mayor riesgo de la enfermedad. El HPFS también demostró que el consumo de grandes cantidades de cerveza o de licor se relaciona fuertemente con mayor riesgo de gota; en cambio, la ingesta de vino no se asocia con elevación independiente del riesgo. Un subanálisis del NHANES III reveló que los niveles séricos de ácido úrico aumentan en relación con el consumo de carnes, pescados y alcohol y disminuyen en pacientes que ingieren grandes cantidades de derivados lácteos. La cerveza, con gran cantidad de purina, acelera el recambio de adenosin trifosfato (ATP) y reduce la depuración renal. También se verificó una asociación directa con la obesidad central: la adiposidad y el incremento de peso son fuertes factores de riesgo de aparición de gota.

Drogas y toxinas

Muchos agentes influyen sobre la eliminación renal de ácido úrico, por mecanismos que todavía no se comprenden con precisión. Algunos diuréticos se asocian con elevación del urato en suero y, por lo tanto, su administración es un factor de riesgo de aparición de gota, independientemente de la presencia de hipertensión. Los diuréticos de asa y las tiazidas reducen la excreción de ácido úrico. La furosemida, el ácido nicotínico y la pirazinamida pueden actuar directamente sobre el transportador 1 de urato (URAT1) y aumentar su reabsorción. Las dosis elevadas de aspirina (más de 3 g por día) son uricosúricas, mientras que las dosis bajas (81 mg diarios) pueden descender la depuración renal de urato e incrementar los niveles en suero. Los pacientes sometidos a trasplante renal y tratados con ciclosporina (que disminuye la excreción de ácido úrico) tienen con frecuencia hiperuricemia y casi el 10% presenta gota en el transcurso de los primeros años que siguen al trasplante. La intoxicación crónica con plomo genera hiperuricemia por nefropatía tubulointersticial o por alterar el metabolismo de las purinas.

Enfermedades asociadas con gota

Hipertensión. La hiperuricemia se asocia con hipertensión y en estudios prospectivos se estableció que este trastorno es un factor independiente de riesgo de gota. Existen indicios a partir de modelos animales de que el ácido úrico origina hipertensión por mecanismos renales que no se asocian con el depósito de cristales. El ácido úrico parece activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona e inhibir al óxido nítrico, mecanismos que contribuyen a la aparición de hipertensión glomerular y de daño renal que responde a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Además, el descenso de los niveles de urato mediante la administración de alopurinol puede atenuar la aparición de hipertensión en adolescentes.

Enfermedad renal. Se han descrito 3 tipos de complicaciones: la nefropatía crónica por uratos con depósito de cristales en el intersticio medular, la nefropatía aguda por ácido úrico (en pacientes sometidos a tratamiento antitumoral, que ocasiona depósito de cristales en los túbulos) y la nefrolitiasis por ácido úrico, un trastorno relativamente infrecuente. El papel de la hiperuricemia en la insuficiencia renal es discutido pero se ha observado que el trastorno metabólico es un factor predictivo independiente de falla renal en sujetos sanos. Aunque la nefropatía por uratos puede asociarse con inflamación y fibrosis, rara vez ocasiona insuficiencia renal.

Otras enfermedades que pueden asociarse con gota. El síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la diabetes, la resistencia a la insulina y los trastornos cardiovasculares son otras alteraciones que pueden asociarse con hiperuricemia y que deben rastrearse en pacientes con elevación del ácido úrico en sangre. Sin embargo, por el momento no se recomienda el tratamiento de la hiperuricemia asintomática.

Fisiopatología de la hiperuricemia y de la gota

Clasificación

Desde el punto de vista terapéutico es importante distinguir entre los sujetos que producen urato en exceso de aquellos que presentan menor excreción. La eliminación urinaria superior a los 1 000 mg por día es indicio de producción excesiva, un trastorno que se observa en el 10% a 15% de los pacientes con hiperuricemia. Por lo general, estos cambios obedecen a alteraciones genéticas en el metabolismo de las purinas, síntesis acelerada de adenosin trifosfato o a enfermedades que se asocian con aumento del índice de recambio celular.

La excreción reducida (eliminación urinaria inferior a los 330 mg por día) es consecuencia de la menor depuración; está presente en el 85% a 90% de los pacientes con hiperuricemia. Cabe mencionar, destacan los autores, que los sujetos con compromiso renal de cualquier etiología muestran disminución de la excreción de ácido úrico.

Metabolismo de las purinas. Excreción y transporte del ácido úrico

La homeostasis de los niveles séricos de urato se mantiene gracias a un perfecto equilibrio entre el metabolismo y la excreción. El ácido úrico se sintetiza principalmente en el hígado; la tercera parte de la carga diaria de uratos deriva de la degradación de productos de la dieta, mientras que el resto se origina de manera endógena por degradación de compuestos con purinas hasta la formación de hipoxantina y, finalmente, xantina. Por último, la xantina oxidasa actúa irreversiblemente sobre la xantina para producir ácido úrico.

La eliminación de uratos en el ser humanos es fundamentalmente renal y entérica. Más del 95% del urato se filtra libremente por los glomérulos y se reabsorbe posteriormente casi por completo en los túbulos proximales; luego hay secreción tubular y reabsorción. Estos 2 últimos pasos determinan el índice neto de excreción. En el riñón hay canales transmembrana que transportan urato (URAT1), un nuevo miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos, codificado por el SLC22A12. Este canal se localiza exclusivamente en la membrana apical del túbulo proximal e interviene en la reabsorción de uratos a través del intercambio con aniones intracelulares. Los agentes uricosúricos (probenecid, losartán y salicilato, entre otros) inhiben el URAT1. En algunas familias con hiperuricemia renal se identificaron mutaciones en el gen que codifica el transportador. Estos pacientes son proclives a presentar hiperuricemia grave, uricosuria e insuficiencia renal aguda inducida por el ejercicio.

Patogenia del ataque agudo de gota

La aparición de artritis no sólo depende de la presencia de urato en tejido articular sino también del pH y de la temperatura en la articulación y de la concentración de otros solutos. Además, es posible que el depósito de cristales de UMS se asocie con traumatismos menores recurrentes. Los cristales desencadenan una reacción inflamatoria con reclutamiento de neutrófilos y liberación de mediadores inflamatorios humorales y celulares. La activación del complemento, de células cebadas, de la sinovial y de células del endotelio ocasiona una sucesión de eventos que culmina con la sinovitis aguda.

Hallazgos clínicos

La gota es una enfermedad crónica, con 3 estadios: artritis aguda, período entre las crisis y gota crónica tofácea. La artritis aguda se caracteriza por la aparición de dolor de inicio brusco, habitualmente en una única articulación y por lo general durante la noche. Hay calor, eritema y edema articular. La mitad de los eventos compromete la primera articulación metatarsofalángica (podagra) pero también puede afectar los tobillos, las rodillas, los codos, las muñecas y los dedos de las manos. Pueden observarse manifestaciones extraarticulares: bursitis del olécranon y prepatelar y tenosinovitis. Los episodios agudos que no se tratan duran entre 3 y 10 días; luego puede producirse descamación de la piel.

La cirugía, los traumatismos, la sepsis, la hiperalimentación parenteral, el consumo excesivo de alcohol o el tratamiento con ciertas drogas (ciclosporina, allopurinol, tiazidas) son algunos de los factores que pueden precipitar un ataque agudo de gota. Los fármacos mencionados ocasionan la enfermedad al modificar rápidamente la concentración de urato.

Entre los ataques agudos hay una fase asintomática, en la que a pesar de la quietud clínica hay progresión de la enfermedad. La gota avanzada se caracteriza por artritis crónica destructiva, por lo general con cambios degenerativos secundarios, erosiones óseas y tofos. Las exacerbaciones se tornan poliarticulares y este fenómeno obliga a efectuar el diagnóstico diferencial con la artritis reumatoidea. Aunque los cristales de urato pueden precipitar en cualquier parte del organismo se los encuentra más comúnmente en dedos, muñecas, rodillas y olécranon, entre otras localizaciones.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial. Investigaciones adicionales

El diagnóstico definitivo se establece mediante la demostración de los cristales de UMS en líquido sinovial; además, es inflamatorio, con predominio de neutrófilos. La presencia de un líquido purulento siempre debe hacer sospechar la artritis séptica, en especial en pacientes con fiebre elevada, leucocitosis y compromiso poliarticular. El antecedente de enteritis o uretritis obliga a descartar la artritis reactiva, sobre todo en un paciente joven. La gota crónica puede confundirse con artritis reumatoidea, psoriasis o la calcinosis de la esclerodermia. Si bien la tríada clásica de monoartritis inflamatoria, hiperuricemia y respuesta muy favorable al tratamiento con colchicina sugiere fuertemente el diagnóstico de gota, la situación no siempre es real; de hecho, muchas veces puede afectar varias articulaciones y la presencia de una concentración normal de ácido úrico en sangre no descarta gota, dado que hasta el 40% de los pacientes muestra niveles normales de urato durante los ataques. Por último, otras artropatías por depósito de cristales también responden a la colchicina.

Uno de los estudios adicionales más importantes es el de la funcionalidad renal con la determinación de creatinina en sangre o con la depuración de creatinina, ya que esta situación es importante a la hora de tomar decisiones terapéuticas.

Tratamiento

Si bien las modificaciones favorables en el estilo de vida pueden ser útiles para descender los niveles de ácido úrico en sangre, la dieta suele ser de valor moderado y habitualmente los pacientes requieren tratamiento farmacológico.

Tratamiento del ataque agudo de gota

Antiinflamatorios no esteroides. En ausencia de contraindicaciones, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) representan la primera línea de terapia para aliviar los síntomas del ataque agudo de gota. Históricamente se utilizó indometacina pero otros AINE también son de utilidad (en cambio, debe evitarse el salicilato en dosis bajas). Lamentablemente, los efectos adversos frecuentes de estos agentes limitan su uso. Los AINE deben utilizarse con cautela en sujetos de edad avanzada, en pacientes con insuficiencia renal o cardíaca congestiva o en sujetos con patología hepática o ulcerosa; lo mismo sucede en individuos que reciben anticoagulación. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, como el etoricoxib, son igual de eficaces que los AINE pero se asocian con menos efectos adversos; no obstante, en los últimos tiempos surgió preocupación por los posibles efectos adversos cardiovasculares.

Colchicina. Cuando no pueden utilizarse AINE, la colchicina, en dosis de 0.5 mg a 0.6 mg 3 a 4 veces por día controla los síntomas del ataque agudo de gota. Esta droga interfiere con la fagocitosis y la quimiotaxis de los neutrófilos de manera tal que es más eficaz cuando el tratamiento se inicia dentro de las 24 horas del comienzo de los síntomas. La colchicina tiene un margen terapéutico reducido, por lo que debe controlarse de cerca la aparición de efectos adversos, en especial cuando se la administra por vía intravenosa. Las manifestaciones secundarias gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos) son muy frecuentes y obligan a interrumpir la terapia. No obstante, el peligro más grave es la aparición de neutropenia y neuromiopatía y, en ocasiones, coagulación intravascular diseminada e insuficiencia multiorgánica. La droga debe utilizarse muy cuidadosamente en pacientes con leucopenia y en aquellos con insuficiencia hepática o con falla renal. La administración por vía intravenosa puede ocasionar necrosis cutánea o supresión medular.

Glucocorticoides y corticotropina. Los glucocorticoides y la corticotropina también son útiles en el tratamiento del ataque agudo de gota, en especial cuando no pueden utilizarse AINE o colchicina. Puede administrarse prednisona por vía oral en dosis de 30 mg a 60 mg por día o equivalentes, con descenso gradual en el transcurso de 7 a 10 días o glucocorticoides por vía intraarticular después de la aspiración de líquido sinovial. La corticotropina es útil pero su uso está limitado por el costo, la poca disponibilidad y porque debe aplicarse por vía intramuscular.

Prevención de los ataques agudos de gota

La dosis de profilaxis de colchicina varía entre los 0.6 mg y 1.2 mg por día, según las complicaciones digestivas. La dosis debe ajustarse regularmente según la función renal y para evitar la aparición de miopatía.

Tratamiento de la hiperuricemia y de la progresión de la enfermedad

El objetivo reside en descender la concentración de ácido úrico a menos de 6 mg/dl; esta forma de terapia debe postergarse hasta que el episodio agudo esté en remisión completa. Las drogas que se utilizan con este propósito incluyen:

Inhibidores de la xantina oxidasa. El allopurinol es el fármaco más usado de esta clase de drogas; es eficaz tanto en pacientes con producción excesiva de ácido úrico como en aquellos con menor eliminación. La dosis de inicio es de 100 mg por día, con elevación gradual hasta 300 mg diarios, con lo cual se logra el objetivo deseado en el 47% a 85% de los casos. En pacientes ancianos o en sujetos con una depuración de creatinina de menos de 50 ml/min deben utilizarse dosis de 50 mg a 100 mg por día. Los efectos adversos más frecuentes del allopurinol incluyen erupciones cutáneas, diarrea, leucopenia, prurito y fiebre. En ocasiones puede aparecer una reacción de hipersensibilidad que se asocia con un 20% de mortalidad (eosinofilia, erupción, disfunción hepática y renal y vasculitis). Los pacientes con insuficiencia renal y aquellos que reciben diuréticos tienen más riesgo de presentar estas complicaciones.

Drogas uricosúricas. El probenecid y la benzbromarona incrementan la eliminación de ácido úrico en orina a través del transportador aniónico. Estos agentes sólo deben utilizarse en sujetos con excreción baja de ácido úrico (inferior a los 800 mg en 24 horas). Deben iniciarse en dosis reducidas, con elevaciones graduales; de lo contrario pueden ocasionar uricosuria grave y cálculos renales. Son fármacos aptos para pacientes que están dispuestos a beber grandes cantidades de líquidos y a recibir varias tomas de medicación por día. Las drogas uricosúricas deben evitarse en los pacientes con nefrolitiasis y en sujetos que reciben aspirina en dosis bajas; asimismo, los sujetos con disfunción renal no se benefician con este tratamiento. Los efectos adversos incluyen erupciones cutáneas, manifestaciones digestivas, precipitación de un ataque agudo de gota y nefroureterolitiasis. También presentan múltiples interacciones farmacológicas.

Drogas nuevas

Febuxostat. Es un inhibidor selectivo no purínico de la xantina oxidasa que se administra por vía oral; su eficacia parece mayor que la del allopurinol en dosis convencionales. Además, debido a que se metaboliza en el hígado es útil en pacientes con insuficiencia renal. Todavía no se dispone de información acerca del tratamiento prolongado con este fármaco.

Urato oxidasa (uricasa). Facilita la conversión de ácido úrico en alantoína, una molécula más soluble. Lamentablemente, cuando se lo administra por vía intravenosa ocasiona reacciones anafilácticas, un efecto que parece reducirse cuando la molécula se une a polietilenglicol.

Consideraciones especiales

Pacientes sometidos a trasplante

La gota es un problema particular en los individuos sometidos a trasplante de órganos y tratados con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) que eleven la concentración de urato en sangre, ocasionan hipertensión y reducen la filtración glomerular. Aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con ciclosporina presenta hiperuricemia y un 10% tiene gota. Debe evitarse el uso simultáneo de allopurinol y azatioprina porque la elevación de los niveles de 6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina, degradado por la xantina oxidasa) puede originar supresión medular fatal.

Pacientes de edad avanzada

El reposo y las medidas dietéticas pueden ser de ayuda en esta población. Asimismo, puede ser necesaria la interrupción del uso de diuréticos. Por lo general, en pacientes de más de 75 años es más seguro un curso corto de glucocorticoides por vía oral que la administración de AINE, que pueden originar insuficiencia renal. Los pacientes ancianos no toleran bien la colchicina y el allopurinol es la droga de elección.

Pacientes con insuficiencia renal

En el ataque agudo, los corticoides sistémicos o intraarticulares son de ayuda. Los AINE están contraindicados y la colchicina debe emplearse con mucho cuidado; no debe administrarse cuando la depuración de creatinina es inferior a los 10 ml/min. Se considera que el allopurinol es la mejor opción de terapia para sujetos con insuficiencia renal pero debe ajustarse la dosis para reducir los efectos adversos.

Recomendaciones y conclusiones

La incidencia y prevalencia de hiperuricemia se encuentran en aumento, tal vez en asociación con la mayor cantidad de pacientes con otros trastornos metabólicos. Si bien cada vez se comprende mejor la patogenia de la enfermedad, lamentablemente el tratamiento aún hoy dista de ser óptimo.

 

Ref: CLMED