CLINICA MEDICA

 

TITULO: La N-Acetilcisteína es Eficaz en Pacientes con Daño Hepático Grave Asociado con el Uso de Acetaminofeno

AUTOR : Moling O, Cairon E, Rimenti G y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Severe Hepatotoxicity after Therapeutic Doses of Acetaminophen

CITA: Clinical Therapeutics 28(5):755-760, May 2006

MICRO: El tratamiento con N-acetilcisteína puede ser una opción de terapia en pacientes con hepatotoxicidad grave asociada con el uso de acetaminofeno en dosis terapéuticas.

 

 

Introducción

En los EE.UU., el Reino Unido y el norte de Europa, la sobredosis de acetaminofeno (intencional o no) es una de las causas más frecuentes de insuficiencia hepática aguda. No obstante, no todos los casos se documentaron con precisión y, por lo tanto, todavía no existe certeza en relación con la patología después de la ingesta de dosis terapéuticas.

El acetaminofeno se metaboliza en el hígado por conjugación con ácido glucurónico o sulfúrico. Cuando se administran dosis terapéuticas de este agente (4 g por día o menos), sólo el 4% se convierte en el intermediario tóxico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) por acción del sistema enzimático citocromo P450 (CYP). Este metabolito pierde su toxicidad a través de la unión a glutatión. Sin embargo, en el caso de sobredosis, cuando hay inducción enzimática de CYP o en pacientes con depleción de glutatión, el metabolito no puede ser eficazmente neutralizado; NAPQI reacciona con el grupo cisteína de las proteínas hepatocelulares, cuya consecuencia es la pérdida de la función celular y la muerte de las células.

La cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica es un procedimiento que permite identificar complejos NAPQI-proteínas liberados en la circulación a partir del hígado lesionado. La concentración se correlaciona positivamente con la actividad de aspartato aminotransferasa en suero (AST). El Acute Liver Failure Study Group reveló que en el 25% de los casos de insuficiencia hepática aguda indeterminada se detectan complejos NAPQI-proteínas, que sugiere intoxicación por acetaminofeno. El 38% de los pacientes con infección por virus de hepatitis A o B también mostró niveles detectables de la droga y concentración elevada de alanino aminotransferasa (ALT), mayor rango internacional normatizado (RIN) de protrombina y un índice superior de mortalidad en comparación con el grupo en el que no se halló droga en sangre, un fenómeno que sugeirió daño asociado con el acetaminofeno. Según los autores de esa investigación, posiblemente el fármaco represente un factor adicional de daño en por lo menos el 20% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda viral. Asimismo, en una investigación que evaluó los factores de riesgo de hepatitis A fulminante (carga viral, nivel de bilirrubina, sexo, genotipo del virus e ingesta de acetaminofeno) se comprobó que en los pacientes con encefalopatía era más frecuente el antecedente de ingesta de acetaminofeno en comparación con sujetos sin encefalopatía (80% respecto de 37%, p = 0.07). Por último, en otro trabajo que comparó factores de riesgo asociados con hepatitis fulminante por virus B, el 100% de los pacientes con esta evolución había ingerido acetaminofeno en comparación con el 44% de los sujetos del grupo control (p = 0.04).

Resumen del caso

Los autores refieren el caso de un hombre blanco de 45 años con infección asintomática por virus de la inmunodeficiencia humana (HIVVIH), infección por virus de hepatitis C (HCV) y hepatitis B, que consultó por debilidad máxima de 4 días de evolución en el transcurso de una enfermedad febril. El laboratorio mostró elevación muy significativa de la AST, la láctico deshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina, con aumento aún más marcado en las pocas horas de seguimiento.

Tres años antes había sido tratado por tuberculosis pulmonar; posteriormente había realizado controles regulares de AST que mostraban valores normales. El paciente bebía aproximadamente un litro de cerveza por día y 4 meses antes había retomado el hábito de consumir heroína por vía intravenosa. Al mismo tiempo, su peso corporal descendió y presentó temperatura de 40º C, por lo que ingirió acetaminofeno en dosis de 1 000 mg 4 veces por día, durante 4 días.

Como diagnóstico inicial se consideró hepatotoxicidad asociada con acetaminofeno y, por este motivo, se comenzó en forma inmediata la infusión de N-acetilcisteína en dosis de 150 mg/kg durante los primeros 90 minutos, seguida de 50 mg/kg cada 4 horas en los 3 días siguientes. El tratamiento de sostén consistió en infusión de glucosa al 20% con electrolitos y 500 ml de solución con aminoácidos, vitamina K, sucralfato y metadona. Veinticuatro horas después de la última dosis de acetaminofeno, la concentración plasmática de la droga era de 0.4 mg/l: correspondió a una vida media de aproximadamente 4 horas, el doble de la vida media normal de 2 horas.

El tratamiento con N-acetilcisteína se asoció con disminución rápida de las enzimas hepáticas y con mejoría sintomática. En los primeros días, el RIN se elevó de 2.15 a 2.56 y la bilirrubina de 2.3 a 4.4 mg/dl, mientras que la albúmina descendió a 2.9 g/dl. El estudio serológico no sugirió infección reciente por virus de hepatitis A, herpesvirus simple 6, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, parvovirus B19, adenovirus o enterovirus.

Discusión

Uno de los mayores problemas cuando se considera la toxicidad por acetaminofeno en dosis terapéuticas se relaciona con la dificultad en confiar en lo que el paciente refiere (salvo cuando el agente se administra en el hospital). En casos dudosos, la determinación de los niveles en sangre puede ayudar para calcular el total de droga ingerida y la vida media. En el caso descrito, este dato no puede considerarse con máxima seguridad porque no se obtuvo inmediatamente después de la internación. Además, cabe recordar que en pacientes con daño hepático grave, la vida media de la droga puede prolongarse.

En este paciente, señalan los autores, la elevación de la LDH, AST y ALT no sugirió reactivación aguda de infección por HCV; además, su rápida declinación y la mejoría clínica significativa después del tratamiento con N-acetilcisteína no hizocieron sospechar de una etiología viral. Después de considerar otras causas alternativas, cabe la posibilidad de algún agente no identificado o desconocido como etiología del daño hepático agudo. El diagnóstico de hepatotoxicidad por intoxicación con acetaminofeno podría haberse afirmado mediante la detección de NAPQI-proteína mediante cromatografía líquida de alta resolución.

El consumo crónico de alcohol, la desnutrición y el tratamiento con drogas que inducen el sistema CYP son factores que sugieren riesgo de hepatotoxicidad con dosis terapéuticas de acetaminofeno. Sin embargo, los estudios al respecto dieron resultados contradictorios. En trabajos en animales se postuló que el consumo crónico de alcohol se asocia con inducción enzimática de la CYP2E1 y con depleción de glutatión. La caquexia también ocasiona deficiencia de glutatión; asimismo, el tabaquismo se asoció con hepatotoxicidad e insuficiencia hepática grave y muerte después de sobredosis con acetaminofeno. El tabaco contiene numerosas sustancias que son fuertes inductoras de la CYP1A2. En pacientes con infección simultánea por HIV VIH y HCV se han observado niveles reducidos de glutatión. El paciente descrito presentaba múltiples factores de riesgo, entre ellos, consumo crónico de alcohol, tabaquismo, desnutrición e infección por HIV VIH y HCV. No obstante, agregan los autores, estos factores de riesgo son relativamente habituales, mientras que la toxicidad por acetaminofeno (en dosis terapéuticas) es una situación bastante infrecuente; por lo tanto, es muy probable que existan factores adicionales de riesgo, por ejemplo, polimorfismos enzimáticos y variaciones genéticas interindividuales de procesos metabólicos e inmunológicos (capacidad de generar glutatión luego que comienza su consumo). Además, cada vez se reconocen con mayor frecuencia mecanismos más complejos posiblemente involucrados en la hepatotoxicidad por acetaminofeno. De hecho, recientemente se constató que la depleción de glutatión originada por NAPQI afecta la neutralización de especies reactivas endógenas, la permeabilidad de mitocondrias y la inducción de apoptosis.

La N-acetilcisteína es eficaz en la prevención y el tratamiento del daño hepático asociado con dosis terapéuticas de acetaminofeno. El fármaco es más útil cuando se lo administra en el transcurso de las primeras 8 horas pero también es beneficioso cuando se lo utiliza hasta 24 horas después.

Las reacciones anafilactoideas son efectos adversos infrecuentes asociados con la terapia con N-acetilcisteína. La incidencia depende de la vía de administración, la velocidad de tratamiento, la concentración de la fórmula intravenosa o de una combinación de estos factores. En conclusión, afirman los expertos, la N-acetilcisteína es una estrategia eficaz de tratamiento en pacientes con hepatotoxicidad grave asociada con el uso de acetaminofeno.

 

Ref: CLMED