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TITULO : Farmacocinética-Farmacodinámica de la Actividad Antibacteriana de la Cefpofoxima y Cefixima en Modelos Cinéticos in Vitro

AUTOR : Liu P, Rand KH, Obermann B y Derendorf H

TITULO ORIGINAL: [Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling of Antibacterial Activity of Cefpodoxime and Cefixime in In Vitro Kinetic Models]

CITA: International Journal of Antimicrobial Agents 25(2):120-129, Feb 2005

MICRO: Comparación in vitro de las curvas tiempo-eliminación bacteriana de cefpodoxima y cefixima contra 4 cepas bacterianas diferentes.

 

 

Introducción

En la práctica clínica actual la mayoría de los regímenes de dosificación de antibióticos están

basados en la relación entre las concentraciones séricas del fármaco y la respectiva concentración inhibitoria mínima (CIM) para el microorganismo de interés. Aunque la CIM predice correctamente la potencia de la actividad antibacteriana, no es un parámetro farmacodinámico (FD) ideal por ser un valor umbral de escasa precisión, mientras que la eficacia antibacteriana es un proceso dependiente del tiempo y la concentración del antibiótico. El uso de las curvas tiempo-eliminación bacteriana, un método FD alternativo, ha originado interés, dado que ofrece información detallada sobre la eficacia antibacteriana como una función del tiempo y sobre la concentración antibiótica. Hay modelos en los cuales la magnitud de la actividad antibacteriana está caracterizada por el máximo efecto posible (Emáx). Un modelo FC (farmacocinética) - FD (Emáx) basado en las concentraciones libres de antibiótico en el sitio de acción y las curvas tiempo-eliminación bacteriana podría tener un mejor potencial para la optimización de la dosis de antibiótico que los parámetros basados en las concentraciones plasmáticas y los valores de CIM.

El propósito de los autores fue investigar la eficacia antibacteriana in vitro de la cefpodoxima y la cefixima contra 4 patógenos comunes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae sensible a la penicilina y S. pneumoniae con sensibilidad moderada a la penicilina. Las condiciones del estudio simularon los perfiles FC humanos de los antibióticos. El objetivo fue establecer un modelo matemático que describiera la relación entre la información FC y FD de estos antibióticos para comparar y evaluar los diferentes regímenes de dosificación de los mismos basados en simulacros FC-FD. Además, los valores de CIM contra las cepas bacterianas de estos dos antibióticos fueron cuantificados y comparados con los resultados del análisis de la curva de eliminación bacteriana.

Materiales y métodos

Las cepas bacterianas fueron obtenidas en el Laboratorio de Microbiología del Shands Hospital (Universidad de Florida). La CIM fue definida como la mínima concentración de antibiótico que evita el desarrollo visible de la bacteria. El modelo utilizado se implementó para investigar la eficacia antibacteriana con el germen expuesto a concentraciones antibióticas constantes que simularan la estabilidad que caracteriza al contexto clínico. Las bacterias fueron expuestas a una serie de concentraciones estables de cefpodoxima o cefixima. Se tomaron muestras del cultivo cada hora durante 6 horas, que se colocaron en agar, con diluciones seriales. Las vidas medias simuladas fueron de 3 horas para cefpodoxima y de 4 horas para cefixima. Asimismo, las bacterias fueron expuestas a concentraciones variables del antibiótico, similares a sus concentraciones in vivo durante un tratamiento.

La selección de las dosis antibióticas evaluadas en modelos de concentración tanto estables como variables estuvo basada en los valores de CIM. En condiciones de concentración constante, las cepas bacterianas fueron expuestas a concentraciones constantes de cada antibiótico por 6 horas. Fueron evaluadas 3 dosis diferentes que cubrían completamente el rango, incluyendo la inhibición mínima de crecimiento bacteriano, la eficiencia para la eliminación bacteriana y la eliminación bacteriana máxima. En condiciones de concentraciones variables se evaluaron 2 dosis diferentes contra las 4 cepas.

Como ya se señaló, se tomaron in vitro las muestras del modelo al inicio y posteriormente cada hora. Se determinó entonces el número de bacterias viables. La actividad antibacteriana fue cuantificada como la reducción del número de bacterias viables luego de 20 horas de incubación. Este experimento fue repetido 3 veces por cada cepa bacteriana y dosis.

Modelo FC-FD

Los parámetros FD para cada cepa bacteriana fueron obtenidos a partir de una fórmula matemática que tomó en cuenta la modificación del número de bacterias viables en función del tiempo, el índice de crecimiento bacteriano en ausencia de antibióticos, el índice máximo de eliminación bacteriana, la concentración libre del antibiótico en el sitio de acción en un momento dado, la concentración de antibiótico necesaria para producir el 50% del efecto máximo y el número de bacterias viables, entre otras variables.

Simulacros farmacocinéticos

Los simulacros de curvas de tiempo-eliminación bacteriana de ambos antibióticos, con diferentes dosis por vía oral y contra estas 4 cepas bacterianas, se elaboraron mediante la integración de sus concentraciones libres en los tejidos dentro del modelo de Emáx.

Resultados

En general, los resultados obtenidos en el estudio se correspondieron con los valores de CIM para todas las cepas bacterianas. Los parámetros obtenidos de las concentraciones tanto constantes como variables fueron similares y uniformes. A partir de su EC50 (concentración antibiótica necesaria para producir el 50% del efecto máximo) los autores advirtieron que estos dos antibióticos tenían una alta potencia, similar para las cepas de H. influenzae y M. catarrhalis, en tanto que la cefpodoxima era aproximadamente 10 veces más potente contra las cepas de S. pneumoniae.

Los valores EC50 de ambos antibióticos concuerdan con sus respectivos valores de CIM. Además, los autores advirtieron que una dosis diaria de 400 mg de ambos antibióticos por vía oral tenía un efecto antibacteriano máximo contra H. influenzae y un efecto antibacteriano suficiente contra M. catarrhalis. Ante idéntica dosis de cefpodoxima y de cefixima, la eficacia clínica de la primera contra las infecciones extrahospitalarias causadas por el S. pneumoniae fue mucho mayor.

Análisis

En vista de las curvas tiempo-eliminación bacteriana en condiciones de concentraciones constantes puede advertirse que el índice de eliminación bacteriana no se incrementa en la medida del aumento de las concentraciones del antibiótico. Estos hallazgos concuerdan con el concepto que refiere que las beta lactamasas alcanzan su máxima potencia antibacteriana con concentraciones 4-5 veces mayores que los valores de CIM. La diferencia entre la cefpodoxima y cefixima en su concentración efectiva fue significativa en el caso de las cepas de S. pneumoniae.

Aunque muchos investigadores han confirmado que el comportamiento bacteriano en un ambiente in vitro no es equivalente a las condiciones in vivo (modificaciones en las características del crecimiento bacteriano, viabilidad de los microorganismos, efectos de las proteínas transportadoras sobre la actividad antimicrobiana, sistema inmunitario, etc.), los modelos in vitro posibilitan el estudio directo de las interacciones entre la bacteria y el antibiótico de modo controlado y reproducible, y permiten comparaciones directas más convenientes y rápidas entre los diversos antibióticos y las diferentes dosis. Los agentes antimicrobianos que in vitro presentan una eficacia antibacteriana óptima tienen altas probabilidades de ser eficaces en los ensayos clínicos.

Con respecto a la piperacilina, puede advertirse que las dosis más frecuentes de beta lactámicos tienen mayor efecto antibacteriano que la administración menos frecuente de la misma dosis diaria. Este concepto podría entonces aplicarse al desarrollo de formas sostenidas de dosificación oral de cefaclor. Los autores afirman que su estudio de la cefpodoxima y cefixima, sustenta aún más la utilidad del abordaje del Emáx para la evaluación FC-FD de beta lactámicos. Mediante la evaluación de la eliminación bacteriana en presencia de un antibiótico con un determinado régimen de dosificación puede predecirse el tiempo completo de este curso y, por lo tanto, es posible la comparación de diferentes fármacos y regímenes de dosificación. Con ecuaciones matemáticas relativamente simples y un software pueden elaborarse simulacros para diferentes fármacos y regímenes de dosificación. Por lo tanto, en la práctica clínica, las decisiones terapéuticas pueden tomarse en función de la selección de los fármacos.

El presente estudio mostró que la cefpodoxima es mucho más potente que la cefixima contra S. pneumoniae, con sensibilidad moderada a la penicilina. Existen tres razones que contribuyen a esta diferencia. Primero, la potencia antibacteriana de la cefpodoxima contra S. pneumoniae es mayor, como lo indican lo valores de CIM. Segundo, las concentraciones libres de la cefpodoxima en los tejidos han mostrado ser mayores que las de cefixima. Por último, una dosis fraccionada de beta lactámicos será más efectiva que la misma dosis diaria total administrada 1 sola vez por día. De esta manera, el régimen de dosificación de la cefixima consistente en una única dosis diaria puede ser considerado subóptimo. La erradicación de S. pneumoniae en el sitio de infección no parece probable con el régimen de dosificación habitual de este antibiótico. Como consecuencia, es probable que un tratamiento antibiótico con cefixima represente una fuerte presión sobre el neumococo para el desarrollo progresivo de resistencia bacteriana.

En resumen, el modelo de Emáx es útil para la descripción de la farmacodinamia de la cefpodoxima y cefixima. Los resultados del estudio mostraron que con la misma dosis diaria dentro del esquema de dosificación actualmente recomendado la cefpodoxima podría tener mayor eficacia respecto de la cefixima en el tratamiento de las infecciones extrahospitalarias. El modelo matemático FC-FD permite decisiones racionales en la dosificación antibiótica, dado que predice el efecto antibacteriano de varios regímenes de dosificación a partir de la efectividad clínica de las concentraciones libres en el sitio de acción. Este abordaje FC-FD, concluyen los expertos, constituye un importante adelanto respecto de actualmente en uso, que están basados en las comparaciones de la farmacocinética de las concentraciones plasmáticas totales y las CIM in vitro.

 

Ref: VIX