ULCOZOL

TITULO : "Omeprazol: El Primer Inhibidor de la Bomba de Protones."

AUTOR : Lindberg P, Brändström A, et al

CITA : Medicinal Research Reviews 10(1): 1-54, 1990.

REVISTA : [Omeprazole: The First Proton Pump Inhibitor]

MICRO : El omeprazol fue más eficiente que otras drogas antisecretoras en el tratamiento de la úlcera péptica y duodenal, la esofagitis por reflujo y el síndrome de Zollinger-Ellison. En esta revisión, los autores comentan sus características clínicas y farmacológicas.

RESUMEN

Introducción

La acidez gástrica se identificó como uno de los factores más importantes que contribuyen con la generación de una úlcera y otros trastornos relacionados, como la esofagitis por reflujo.

Las células parietales, comentan los autores, son responsables de la secreción ácida del estómago. Se identificaron tres agentes que estimulan este efecto: la histamina, acetilcolina y gastrina, sintetizada por las células G del antro gástrico. El tratamiento médico se basa en el uso de sustancias que neutralizan o inhiben la secreción ácida. Ellas son los antagonistas muscarínicos y los bloqueantes H2 (antiH2). Recientemente se desarrollaron los bloqueantes de la bomba ATPasa de H+K+ (bomba de protones, BP).

La unión de la histamina a sus receptores se asocia con activación de la adenilatociclasa e incremento del AMP cíclico y calcio intracelulares. En forma opuesta, la acetilcolina o gastrina generan un aumento del calcio intracelular sin modificación en los niveles de AMP cíclico. Asimismo, estos dos últimos compuestos inducen la liberación de histamina por células de la mucosa gástrica. De esta forma, la histamina actuaría como el mediador final de la secreción ácida del estómago. La BP se ubica en el borde apical de las células parietales. Se trata de una bomba catiónica electroneutra que cataliza el intercambio entre un ion de potasio e hidrógeno. Para que la bomba funcione es necesaria la presencia de K+ luminal, señalan los autores. Su acción se asocia con el transporte neto de H+ y de Cl- hacia los canalículos de las células parietales y seguidamente en la luz del estómago. La BP gástrica es 60% homóloga con la bomba ATPasa de Na+ y K+. Sin embargo, a diferencia de ella, la BP tiene una distribución limitada a sólo las células parietales de la mucosa gástrica. Otra diferencia de consideración consiste en que la BP está expuesta, en su sector luminal, a un pH de 1 o inferior. Por lo tanto, esta bomba es el blanco ideal para la acción de preparados con actividad bloqueante.

Desarrollo del omeprazol

Desde la investigación inicial de Hässle en 1966 surgieron, progresivamente, diversos compuestos: el CMN 131, H 116/18, H 77/67 y el H83/69, llamado timoprazol. Estos poseen una estructura químicamente relacionada con la de la lidocaína (anillo piridínico). Sin embargo, recién en 1979 se desarrolló el compuesto H168/68, u omeprazol, con un anillo benzoimidazólico.

El fármaco parece ser el preparado ideal en relación con su potencia, estabilidad química y posibilidad de síntesis, señalan los expertos. La modificación química más importante parece estar en la introducción de dos grupos metilo en el anillo piridínico y de un grupo metoxi, fuera de este anillo. Las características mencionadas se asocian con una reducción significativa del efecto liberador de electrones y con disminución de la constante de disociación ácida (pKa).

Mecanismo de acción

En animales, los estudios autorradiográficos realizados con omeprazol marcado con H3 permitieron comprobar una distribución inicial del preparado en la mayoría de los órganos y en sangre, luego de su administración intravenosa. Sin embargo, luego de 16 horas de su inyección, la droga se confinó a la mucosa gástrica. La marcación se limitó a las células parietales. Las organelas predominantemente marcadas fueron las tubulovesículas y los canalículos secretorios. Estos experimentos demostraron que el omeprazol se localizó exclusivamente en regiones ricas en BP.

Los estudios de separación con electroforesis en gel de poliacrilamida indicaron, asimismo, que la radiomarcación se limitaba a la fracción de 92 kD en el homogeneizado crudo de mucosa gástrica, zona peptídica correspondiente a la BP.

Las investigaciones demostraron con claridad, según los expertos, que el omeprazol administrado a animales marcaba selectivamente la BP de la mucosa oxíntica.

En los primeros estudios, la droga fue administrada a ratas en dosis submáximas. Este tratamiento se asoció con una inhibición de la secreción ácida y de la actividad de la BP en forma dosis dependiente. En dosis de 40 µmol/kg el omeprazol inhibió por completo la secreción ácida. Los experimentos, a su vez, permitieron confirmar que el fármaco inhibe la actividad de la BP.

El fármaco es capaz de inhibir la respuesta ácida frente a todos los agonistas, mientras que los antiH2 solo bloquean la secreción ácida estimulada por histamina, comentan los autores.

Desde el punto de vista químico, el omeprazol se caracteriza por ser una base débil (pKa= 4). Esto ocurre a causa de que a pH fisiológico, la droga se presenta fundamentalmente como una base neutra. La misma alcanza las células parietales desde la sangre y difunde en los canalículos secretorios de estas células. Debido a que el pH prevalente en este sitio es inferior a 1, el omeprazol se protona. Esta forma cargada tiene una permeabilidad limitada. Por lo tanto, es retenida en el compartimiento ácido de la célula parietal con un enriquecimiento de la droga en los canalículos ácidos. Mediante dicho mecanismo el fármaco actúa principalmente como una prodroga para el principio activo generado en las proximidades de la BP. El índice de conversión del omeprazol, enfatizan los especialistas, es altamente dependiente del pH de la célula parietal. Los estudios in vivo indicaron que es más eficaz cuando se lo administra durante la estimulación de la secreción ácida (reacción de catálisis ácida). En forma similar, su actividad disminuye gradualmente cuando las células parietales están en estado basal o inhibidas por cimetidina o somatostatina en el momento de la administración del omeprazol.

La unión del inhibidor generado por el fármaco tiene lugar en el sector luminal de la BP. El inhibidor activo reacciona rápidamente con grupos mercapto en el lado luminal de la enzima blanco, dando lugar a la formación de un complejo unido de manera covalente al receptor. El inhibidor acoplado puede ser desplazado por el agregado de b mercaptoetanol, lo cual indicaría que el derivado de la droga y la BP se unen por un puente disulfuro. El inhibidor activo, en su forma de catión permanente, no puede volver a penetrar fácilmente la membrana secretoria.

Estabilidad a diferentes valores de pH

El omeprazol y sus análogos son protolíticamente activos en dos reacciones. Pueden aceptar un protón en el nitrógeno del anillo piridínico pKa(1) de 4.0, como se mencionó; o bien, se puede liberar un protón del grupo NH del benzomidazol, con un pKa(2) de 8.7. Con valores de pH por debajo del pKa(1) los compuestos están fundamentalmente cargados con protones en el anillo piridínico. Con pH por encima del pKa(2), en tanto, están principalmente exentos de protones en el anillo benzoimidazol. Con pH intermedios entre los dos pKa predomina la forma neutra que es la única forma reactiva.

La sustitución, en el anillo benzoimidazol, da lugar a dos tautómeros distintos, dependiendo de cuál de los dos nitrógenos se carga con el protón. En solución, estos tautómeros rápidamente se interconvierten y predominará la forma con mayor pKa.

Relación entre actividad y estructura

La droga debe tener tres elementos en su estructura para ser activa. Ellos son el anillo aromático con un átomo dador de electrones, una molécula aromática con un sitio aceptor de electrones y una cadena de unión con un grupo sulfuro directamente unido al sitio aceptor. La metilación del grupo NH en la molécula de omeprazol da lugar a la formación de un compuesto con algo de efecto con mucha menor actividad, señalan los autores.

La mayoría de los productos análogos están construidos sobre la misma base estructural del omeprazol, el 2-piridinmetilsulfinilbenzoimidazol. En algunos análogos, comentan los autores, uno de los anillos heterocíclicos se sustituyó por otro grupo. Sin embargo, se espera que todos los compuestos tengan un mecanismo de acción igual o muy similar al del omeprazol.

Farmacología humana y animal

La droga fue investigada en humanos, perros y ratas. En el perro, el fármaco inhibe la secreción ácida inducida por histamina, pentagastrina y urecolina. En el hombre se comprobó que la droga es capaz de inhibir la respuesta secretoria a la alimentación, histamina, pentagastrina y betazol. Se vio, además, que el omeprazol reduce eficazmente la acidez intragástrica de 24 horas en pacientes con úlcera péptica.

De manera opuesta a los antiH2 y los agentes anticolinérgicos, el omeprazol tiene un efecto antisecretorio de larga duración, aproximadamente de 4 a 5 días después de una dosis inicial que bloquea por completo la secreción ácida. Después de finalizado el tratamiento, la secreción vuelve a valores normales con igual intervalo. Estas observaciones indican la falta de necesidad de cambiar la dosis del medicamento en tratamientos prolongados. Este efecto se comprobó en pacientes con síndrome de ZE, tumor productor de gastrina, en quienes 60 mg de omeprazol bloquean la secreción ácida durante largos períodos. La concentración plasmática pico se logra a los 30 minutos y la vida media en plasma es de 40 a 60 minutos. Sin embargo, el efecto antisecretorio máximo se observa casi una hora después de haber sido administrado, lo cual demuestra la falta de correlación entre la concentración plasmática y el efecto inhibitorio.

Metabolismo

Después de la administración oral, el 54% del fármaco está disponible en la circulación sistémica debido a la eliminación por primer paso hepático. Cerca del 79% de la droga se excreta en orina dentro de las 96 horas. El omeprazol que no sufrió cambios no se elimina por orina. Algunas de las vías metabólicas son la hidroxilación, demetilación, conjugación y oxidación, comentan los expertos. Los productos metabólicos son tan inestables como la droga madre a pH por debajo de 7.

Toxicología

La toxicidad aguda del omeprazol luego de la administración oral en roedores es baja. La dosis letal 50 es superior a los 4g/kg. El omeprazol fue bien tolerado en estudios a largo plazo con dosis de hasta 400 µmol/kg/día orales, en perros y de 1 200 µmol/kg/día orales en ratas. No se observó efecto teratogénico ni toxicidad fetal. Tampoco se registró efecto mutagénico en estudios in vitro e in vivo.

La inhibición de la secreción ácida se acompaña de hipergastrinemia. Los estudios en perros y ratas demostraron que la administración prolongada de omeprazol se acompañaba de hipertrofia de la mucosa oxíntica por el efecto trófico de la gastrina. Esta hormona también regula la función y proliferación de las células enterocromafines. Los estudios a dos años, en ratas, demostraron el desarrollo de carcinoides de estas células en algunos de los animales tratados. Sin embargo, estos tumores ocurren independientemente del mecanismo inhibidor de la secreción ácida.

Los experimentos en perros y ratas indicaron, también, que la hipergastrinemia revierte rápidamente una vez que se interrumpe el tratamiento. La hiperplasia de las células enterocromafines en ratas es, a su vez, totalmente reversible.

Los tratamientos cortos no se asociaron con aumento significativo de estas últimas células y tampoco con cambios en la mucosa oxíntica. En pacientes tratados entre 1 y 4 años con omeprazol no se registró ninguna alteración anatomopatológica. En sujetos con síndrome de ZE tratados hasta 4 años, no se observó aumento de las células enterocromafines. Esto indicaría, según los especialistas, que la hipergastrinemia moderada, asociada con dosis antiulcerosas durante períodos cortos, no presenta riesgo.

Experiencia clínica con el omeprazol

En la úlcera duodenal los beneficios se obtienen con 20 mg a 40 mg por día. El índice de cicatrización de las lesiones, después de 2 y 4 semanas de tratamiento, es mucho más rápido en comparación con el de cimetidina o ranitidina. La mejoría de los síntomas también ocurre en forma más precoz en sujetos que reciben omeprazol. Estos beneficios, una vez finalizada la terapia, no se acompañaron de mayor índice de recidiva. El fármaco también parece eficaz en pacientes cuyas úlceras fueron resistentes a la administración de antiH2, hecho que se presenta en un 5% de los casos.

En la úlcera gástrica, los efectos del omeprazol también parecen superiores a los de los antiH2. El estudio multicéntrico, realizado con 602 pacientes asignados a 20 mg o 40 mg de omeprazol y 300 mg de ranitidina por día, demostró mayor eficacia en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de omeprazol. Asimismo, la cicatrización de úlceras en sujetos que recibían antiinflamatorios no esteroides fue más rápida en enfermos tratados con omeprazol.

En la esofagitis por reflujo, el omeprazol administrado en dosis de 20 mg a 40 mg por día redujo dramáticamente el tiempo de elevada acidez en el esófago, comentan los autores. El índice de cicatrización, a las cuatro semanas, fue de 67% a 85% versus el 27% a 45% observado con ranitidina.

En la totalidad de enfermos que recibieron el fármaco se observó un índice de efectos adversos del 1.1% (similar al registrado con el tratamiento con cimetidina o ranitidina). Finalmente, señalan los investigadores, ningún patrón pareció propio del omeprazol y la mayoría de los eventos no pudieron atribuirse al tratamiento.

Ref : INET , ULZ , GASTRO