TROKEN

 

TITULO : Clopidogrel

AUTOR : Coukell AJ, Markham A

TITULO ORIGINAL: [Clopidogrel]

CITA : Drugs 54(5):745-750, Nov 1997

MICRO : El clopidogrel es más eficaz que la aspirina para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico, el infarto de miocardio y la muerte por causa vascular en pacientes con enfermedad aterosclerótica.

 

Perfil farmacodinámico

El clopidogrel es una tienopiridina estructuralmente relacionada con la ticlopidina que produce inhibición plaquetaria irreversible. A diferencia de la aspirina y de las drogas relacionadas, el clopidogrel no inhibe la agregación plaquetaria a través de metabolismo del ácido araquidónico, vía la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el ADP.

Mecanismo de acción

El clopidogrel es inactivo in vitro e in vivo; ex vivo su actividad es dependiente de la biotransformación hepática. El clopidogrel administrado por vía oral e intravenosa inhibe la agregación plaquetaria inducida por plaquetas mucho menos en ratas hepatectomizadas que los controles normales.

Al bloquear el receptor ADP, las tienopiridinas inhiben la unión del fibrinógeno a su receptor plaquetario, la glucoproteína GPIIb-IIIa. Sin embargo el clopidogrel no modifica directamente este complejo, lo que sugiere que actúa indirectamente reduciendo la unión del fibrinógeno.

En voluntarios sanos, el clopidogrel inhibió la agregación plaquetaria inducida por ADP y trombina. La droga redujo selectivamente el número de receptores ADP funcionales a través de la inhibición de la adenilato ciclasa estimulada.

La inhibición plaquetaria inducida por clopidogrel persiste varios días después de la suspensión de la droga y disminuye proporcionalmente a la renovación plaquetaria.

Efectos sobre la formación del trombo

En conejos, el clopidogrel redujo la adhesión plaquetaria al subendotelio vascular e inhibe el adelgazamiento miointimal luego de la lesión endotelial. La ticlopidina demostró efectos similares y la aspirina no fue efectiva.

El clopidogrel diario redujo el volumen del trombo y la desgranulación plaquetaria en sangre humana, independientemente de las condiciones de flujo existentes. La inhibición de la formación del trombo parece resultar de la disminución de la unión entre las plaquetas.

En arteria carótida de ratas, el clopidogrel produjo inhibición dependiente de la dosis de la formación del trombo luego de la lesión de la capa media profunda, efectos similares observados en las venas de dichos animales. También se inhibió la trombosis inducida por una combinación de estasis y bajas dosis de tromboplastina intravenosa, pero resultó inefectiva en la trombosis inducida por altas dosis de tromboplastina.

La reoclusión coronaria luego de la trombólisis con el activador tisular del plasminógeno fue retrasada por el clopidogrel.

Efectos en humanos

Al segundo día del tratamiento con clopidogrel se constató una significativa inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en voluntarios sanos que habían recibido 50, 75 o 100 mg/día o ticlopidina 500 mg/día. El estado estacionario de esta inhibición se alcanzó entre los días 4 y 7 y una actividad antiagregante residual persistió 5 días luego del tratamiento de 14 días.

En 10 voluntarios, 1 hora después de una dosis de carga de 375 mg del fármaco, los tiempos de sangrado se prolongaron de manera significativa respecto del inicio del estudio.

En voluntarios sanos un estudio demostró que la inhibición de la agregación plaquetaria fue dependiente del tiempo y de la dosis tras la administración de 25 a 250 mg/día de clopidogrel. Las dosis de 50 a 100 mg/día prolongaron los tiempos de sangrado de 1.5 a 1.7 veces, efectos similares a los obtenidos con 500 mg/día de ticlopidina.

La actividad agregante de 75 mg diarios de clopidogrel se mantuvo estable con la administración prolongada (3 meses) en voluntarios sanos.

En el estado estacionario la inhibición fue aproximadamente del 40% y del 50% al 60% luego de ese estado cuando voluntarios sanos recibieron 50, 75 o 100 mg/día de clopidogrel.

El agregado de 1 000 mg/día de aspirina a la terapia con clopidogrel no aumentó la agregación plaquetaria o la prolongación de factores para el tiempo de sangrado en comparación con clopidogrel más placebo en un estudio cruzado, a doble ciego de 12 voluntarios varones sanos.

El consumo de heparina, el tiempo de sangrado, la agregación plaquetaria y el tiempo de tromboplastina parcial activada fueron similares en 12 varones sanos que recibieron 75 mg diarios de clopidogrel o placebo por 12 días más una inyección intravenosa de heparina en los días 9 a 12 (heparina ajustada para mantener el tiempo de tromboplastina activada en el rango de 1.7 a 2.3.

El clopidogrel inhibió la actividad plaquetaria en pacientes que recibían regularmente nifedipina, atenolol o ambos en un estudio cruzado, a doble ciego, controlado con placebo. La farmacocinética y los efectos clínicos de la nifedipina o el atenolol no se vieron afectados durante el período de 7 días de tratamiento con clopidogrel.

Farmacocinética

En ratas, la activación del clopidogrel se realiza a través del citocromo P450-1A y la subfamilia 2B puede transformar el clopidogrel en metabolitos activos.

La farmacocinética de la fenazona (una antipirina) y la de sus metabolitos no se vio afectada con la administración de clopidogrel a 75 mg diarios en 10 voluntarios, lo que indica que el clopidogrel no induce ni modifica la actividad de las enzimas oxidativas hepáticas.

En humanos se detectaron muy bajos niveles de clopidogrel no modificado en muestras plasmáticas de sujetos que fueron tratados con clopidogrel en dosis múltiples. Luego de la administración oral, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (tmáx) del principal metabolito en la circulación (SR-26334) fue de aproximadamente 1 hora. Este metabolito alcanza el estado estacionario aproximadamente en el día 8 con la administración de 75 mg/día de clopidogrel a grupos de voluntarios con enfermedad ateroesclerótica o sin ella.

La vida media de eliminación plasmática del SR-26334 es de aproximadamente 8 horas en voluntarios jóvenes sanos. Con 75 mg diarios administrados durante 14 días, el área bajo la curva (ABC) fue de 10 mg/l/h. El ABC en jóvenes fue de aproximadamente el doble de la observada en ancianos con enfermedad aterosclerótica y sin ella que habían recibido la misma dosis. El AUC y la depuración de creatinina estuvieron relacionados de manera inversa. Las concentraciones plasmáticas altas del SR-26334 no parecen correlacionarse con los efectos del clopidogrel medidos utilizando la agregación plaquetaria o el tiempo de sangrado.

El clopidogrel 75 mg/día no afectó la farmacocinética de la digoxina (0.25 mg/día) y su biodisponibilidad no se altera con los alimentos o los antiácidos.

Uso terapéutico: el estudio CAPRIE

La eficacia del clopidogrel y la aspirina en la prevención de eventos isquémicos ha sido comparada en el estudio CAPRIE, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, en el que 19 185 pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica (accidente cerebrovascular isquémico reciente, infarto de miocardio reciente y enfermedad arterial periférica) recibieron clopidogrel 75 mg/día o aspirina 325 mg/día. El promedio de seguimiento fue de 1.91 años.

Los resultados primarios de este estudio fueron accidente cerebrovascular isquémico fatal o no fatal, infarto de miocardio o muerte por otra causa vascular. De los 939 eventos en el grupo tratado con clopidogrel y de los 1 021 tratados con aspirina, 32.8% y 31.4%, respectivamente, resultaron fatales. En general, los pacientes que recibieron clopidogrel (9 599) tuvieron un riesgo anual para presentar un evento isquémico primario del 5.32% en comparación con 5.83% en los pacientes que recibieron aspirina (9 586), lo que equivale a una reducción del riesgo relativo del 8.7% a favor del clopidogrel (p = 0.043).

Según estos datos el clopidogrel previene 24 eventos clínicos mayores por año cada 1 000 pacientes en una población de pacientes similar a la del estudio CAPRIE, comparados a los 19/1 000 en los tratados con aspirina. Esto equivale a un 26% de aumento en el número de eventos que se previenen con clopidogrel si se lo compara con aspirina.

Sobre cada componente del punto final primario (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte vascular) la droga ejerció efectos favorables, con el mayor beneficio sobre el infarto de miocardio (tasa de eventos de 1.56% vs. 1.90% por año en el grupo clopidogrel y aspirina, respectivamente). El riesgo global de muerte por cualquier causa fue similar en ambos grupos (3.05% vs. 3.11% por año).

El estudio CAPRIE no tuvo el poder adecuado para analizar subgrupos. Sin embargo el clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo para eventos isquémicos primarios en pacientes con enfermedad arterial periférica (3.71 vs. 4.86%; RR = 23.8%, p = 0.0028), aunque esto no se constató para infarto de miocardio y accidente cerebrovascular recientes.

Análisis ulteriores con los datos del estudio CAPRIE mostraron que la aparente heterogeneidad entre estas condiciones pudo deberse al azar. Se mostró que para las tres condiciones la reducción del riesgo relativo a favor del clopidogrel fue del 7.4% y una reducción del 19.2% cuando se analizó solamente el infarto de miocardio (p = 0.008).

Efectos adversos

A lo largo del estudio CAPRIE los efectos adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales (indigestión, náuseas y vómitos: 15% de pacientes vs. 17.59% medicados con aspirina; p < 0.05), hemorragias (9.3% para cada tratamiento), urticaria (6.0% vs. 4.6%; p < 0.05) y diarrea (4.5% vs. 3.4%; p < 0.05).

Las alteraciones de la función hepática y la hemorragia gastrointestinal ocurrieron más frecuentemente en los pacientes tratados con aspirina que con clopidogrel. Menos pacientes de los que recibieron clopidogrel discontinuaron la medicación durante el estudio debido a trastornos gastrointestinales (1.9% y 2.4%, respectivamente) o hemorragia gastrointestinal (0.59% y 0.93%; p < 0.05 en ambos casos)en comparación con aquellos tratados con aspirina. Más pacientes discontinuaron la medicación debido a urticaria en el grupo medicado con clopidogrel que en el de aspirina (0.9% vs. 0.41%; p < 0.05).

No hubo alteraciones significativas en las medidas de laboratorio durante el tratamiento con clopidogrel. Una revisión hematológica enmascarada develó recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 109/l en ambos grupos, así como recuentos de neutrófilos menores a 1.2 x 109/l en 0.10% y 0.17% de los pacientes, respectivamente.

Conclusiones

El clopidogrel es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Un estudio importante de fase III (CAPRIE) examinó su utilidad en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio y muerte vascular en pacientes con enfermedad aterosclerótica. La droga fue bien tolerada y demostró una eficacia clínica superior a la de la aspirina.

Ref: CLOPI