TRAMAKLOSIDOL

 

TITULO: Actualizan Conceptos sobre los Receptores Vinculados con el Efecto Analgésico del Tramadol

AUTOR: Minami K, Uezono Y y Ueta Y

TITULO ORIGINAL: Pharmacological Aspects of the Effects of Tramadol on G-Protein Coupled Receptors

CITA: Journal of Pharmacological Sciences 103(3):253-260, Mar 2007

MICRO: Los efectos terapéuticos del tramadol no sólo se relacionan con la estimulación de los receptores opioides mµ y la inhibición de la recaptación de monoaminas sino que además existen pruebas de ciertas acciones mediadas por los receptores acoplados a proteínas G.

 

 

Introducción

El tramadol es un analgésico con efecto sobre el sistema nervioso central (SNC), de uso difundido en todo el mundo. Aunque su mecanismo de acción más conocido se relaciona con la estimulación de los receptores opioides m , existen pruebas que otros sistemas de neurotransmisión también son responsables de la respuesta terapéutica observada al administrarlo.

Se ha demostrado inhibición de la recaptación de monoaminas, como serotonina y norepinefrina (NE), a nivel de las terminaciones nerviosas, hecho que puede contribuir al efecto analgésico del fármaco. Además, en la última década se han realizado notables avances en el conocimiento de la fisiología de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR [G-protein coupled receptor]) y se ha podido establecer que constituyen un sitio de acción adicional de varios agentes anestésicos y analgésicos, entre ellos, el tramadol.

La presente revisión se centró en los aspectos farmacológicos de ese fármaco, en especial, en sus efectos sobre los transportadores de monoaminas, los GPCR y los canales iónicos.

Efectos del tramadol sobre los transportadores de monoaminas

Diversos investigadores han demostrado que el tramadol inhibe al transportador de serotonina (5-HT) en grado similar al de NE, de modo que la reducción de la recaptación de estos neurotransmisores puede contribuir al efecto analgésico del fármaco. Se ha observado que la forma racémica dextrógira del compuesto es más potente que la levógira, sobre ambas clases de receptores de monoaminas. Aún no se ha aclarado el sitio de unión preciso del tramadol a nivel celular, aunque se ha sugerido que su efecto es ejercido a través de inhibición competitiva sobre la membrana plasmática.

Acción del fármaco sobre los GPCR

Actualmente, se conoce que el tramadol posee capacidad para unirse a receptores muscarínicos y nicotínicos, además de los opioides m , por lo cual resulta posible que su efecto analgésico se relacione con la fisiología de los GPCR. Los conocimientos recientemente adquiridos acerca de las señales moleculares vinculadas con las funciones de esa clase de receptores han sustentado la posibilidad de que parte de los efectos del tramadol sean ejercidos a través de su activación. Si bien la mayoría de los trabajos se han centrado en la acción del fármaco sobre los receptores ligados a la proteína Gq, existen pruebas sobre la participación de otros GPCR.

Relación del tramadol con los receptores opioides

En modelos animales, el efecto analgésico del tramadol es antagonizado completamente por la naloxona, hecho que indica un mecanismo de acción farmacológico relacionado con la transmisión opioide. Sin embargo, la afinidad del tramadol por los receptores opioides m es aproximadamente 10 veces y 6 000 veces inferior que aquella de la codeína y de la morfina, de modo que la afinidad del fármaco por estos receptores no es suficiente para explicar su efecto terapéutico. Su principal metabolito activo, el O-desmetiltramadol (M1), muestra afinidad 300 veces mayor por los receptores mencionados que el compuesto original, pero aún muy inferior en relación con la morfina. Además, la elevación de los umbrales del dolor, en respuesta a la administración de tramadol, difiere de lo observado con otros agentes opioides, dado que es sólo parcialmente afectada por la naloxona. Estas pruebas han sugerido que los receptores opioides m no constituyen el único sitio de acción del tramadol.

El tramadol y los receptores del sistema colinérgico

Diversos estudios recientes han señalado que los receptores muscarínicos, especialmente los M1, pueden constituir un sitio de acción de los anestésicos generales y de los analgésicos, y pueden desempeñar un papel importante en la manifestación de su efecto a nivel del SNC. No obstante, aún no se ha aclarado el mecanismo mediante el cual el tramadol inhibe los receptores de esta clase.

Algunas pruebas experimentales efectuadas in vitro han sugerido que el fármaco inhibe la función de los receptores muscarínicos (M1 o M3) a través de los sitios de unión para [3H]- bencilato de quinuclidinilo. Este mecanismo de acción puede explicar la observación de efectos sobre el sistema colinérgico en la práctica clínica. Los autores del presente artículo midieron el pH gástrico en sujetos anestesiados, a los que se les administró una dosis única de tramadol, famotidina o solución salina fisiológica, por vía intramuscular; el pH gástrico se incrementó en grado similar a las 3 horas de la aplicación de tramadol o de famotidina, hallazgo que confirmó que el primer agente produce inhibición de la secreción ácida gástrica. Por su parte, los efectos del metabolito del tramadol (M1) difieren de los del compuesto original respecto de la falta de inhibición de los receptores M3.

Efectos del tramadol sobre los receptores de serotonina

Existen escasos estudios acerca de las funciones del tramadol y del M1 sobre los diversos subtipos de receptores de serotonina. Aunque los resultados de algunos investigadores han sido contradictorios, se ha demostrado que el compuesto mencionado inhibe la función de los receptores 5-HT2c mediante el bloqueo de la corriente de cloro, dependiente de calcio.

Papel del tramadol sobre los receptores de sustancia P

Los receptores de sustancia P (SP) forman parte de la familia de GPCP y muestran amplia distribución en el SNC. Recientemente, se ha notificado la capacidad de algunos anestésicos volátiles, como el halotano, el isoflurano y el enflurano, para inhibir los receptores de SP. La administración de ketamina o de pentobarbital, por vía intravenosa, altera las corrientes iónicas dependientes de la activación de estos receptores; sin embargo, los efectos no se observaron con el empleo de tramadol o de propofol. Por lo tanto, los receptores para SP no mediarían el efecto analgésico del tramadol.

Propiedades del tramadol sobre los receptores ligados a canales iónicos

Los canales iónicos presentes en el SNC han sido el centro de atención de investigaciones recientes, como posibles moléculas "blanco" de los fármacos anestésicos y analgésicos.

Aunque no se conocen completamente los efectos del tramadol sobre estos canales, se ha examinado la respuesta de los receptores colinérgicos para nicotina, los N-metil-D-aspartato (NMDA) para glutamato, y para ácido gamma aminobutírico (GABA).

Los receptores nicotínicos

Un hallazgo reciente de un compuesto experimental, con efecto sobre los receptores nicotínicos, que mostró propiedades analgésicas sugirió la participación de esos receptores, además de los muscarínicos, en esta respuesta.

La información acerca de la relación entre el tramadol y los receptores colinérgicos nicotínicos es muy escasa, pero un trabajo in vitro señaló que el agente mencionado inhibe la secreción de catecolaminas inducida por carbacol, de manera dependiente de la dosis, y también se ha constatado bloqueo del flujo de calcio, activado por la nicotina. Por lo tanto, es posible que la respuesta analgésica se relacione, en parte, con el efecto del tramadol sobre esta clase de receptores.

Relación con los receptores NMDA

Aunque algunas observaciones preliminares indicaron un efecto inhibitorio leve del tramadol sobre los receptores glutamatérgicos NMDA, los estudios posteriores en tejido cerebral de ratas no lograron demostrar que el fármaco tenga afinidad por estos receptores.

Los receptores GABA y glicinérgicos

El tramadol no posee efecto sobre los receptores GABAA ni sobre aquellos para glicina.

Acciones farmacológicas del tramadol sobre los canales iónicos dependientes de voltaje

Aunque se dispone de información limitada, la secreción de catecolaminas observada al administrar tramadol estaría mediada por inhibición de los receptores nicotínicos, sin participación de los canales de calcio o de sodio, dependientes de voltaje.

Perspectivas futuras de la investigación sobre los efectos del tramadol

De acuerdo con los trabajos comentados, el papel de los GPCR en relación con el efecto analgésico del tramadol aún no ha sido completamente definido. De manera similar, las investigaciones iniciales sobre los efectos del fármaco sobre los GPCR se han centrado en los receptores Gq, tales como los M1, y se dispone de pocos datos relacionados con aquellos Gs o Gi. Un último trabajo notificó que el halotano inhibe la actividad de la GTPasa mediada por los receptores muscarínicos, hallazgo que sugirió que el anestésico afecta la función de los receptores M2. La disponibilidad de proteínas G quiméricas ha permitido cuantificar, in vitro, el flujo de calcio relacionado con la activación de los receptores acoplados a Gi y se espera que su empleo aclare las acciones del tramadol sobre esa clase de receptores.

Aunque los GPCR son las moléculas "blanco" terapéuticas conocidas más numerosas, se desconoce el ligando específico de sus casi dos terceras partes. Los investigadores aún deben definir el papel de estos receptores "huérfanos", tanto en el estado de salud como de enfermedad. La información sobre el posible efecto del tramadol sobre esos receptores podría emplearse para la elaboración de nuevos fármacos. Por último, se requieren estudios que comparen, de modo directo, las formas racémicas levógira y dextrógira del tramadol, dado que se ha demostrado que la primera posee mayor efecto sobre la inhibición de la recaptación de NE, mientras que la segunda incrementa la concentración de 5-HT e interactúa con los receptores opioides m .

Conclusión

Además de la estimulación de los receptores opioides m y la inhibición de la recaptación de monoaminas, algunas pruebas recientes indican la participación de los GPCR y de los canales iónicos en los efectos analgésicos del tramadol. Los trabajos futuros deberán evaluar la importancia de los GPCR "huérfanos" y de los receptores acoplados con proteínas Gs o Gi en la respuesta terapéutica al tramadol.

 

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