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TITULO: La Combinación de Tramadol más Acetaminofeno Reduce el Dolor y la Hiperalgesia en un Modelo de Dolor en Seres Humanos

AUTOR: Filitz J, Ihmsen H, Koppert W y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Supra-Additive Effects of Tramadol and Acetaminophen in a Human Pain Model

CITA: Pain 136(3):262-270, Jun 2008

MICRO: Los hallazgos de este estudio revelan una interacción del tramadol y del acetaminofeno sobre el dolor experimental y la hiperalgesia en los seres humanos. El modelo farmacodinámico y el modelo in vivo sugieren que la combinación de ambos fármacos ejerce efectos supra-aditivos en términos de analgesia y antihiperalgesia.

 

 

Introducción

En el tratamiento analgésico es común la combinación de opioides y de fármacos de otra clase, tanto para el alivio del dolor agudo como del dolor crónico. La combinación de medicamentos tiene por objetivo reducir la incidencia de efectos adversos, ya que pueden utilizarse dosis menores de cada uno de los agentes; la eficacia, en cambio, es comparable a la que se logra con la administración de los fármacos por separado. Diversos estudios han demostrado que el paracetamol en combinación con el tramadol es una alternativa eficaz para el alivio del dolor. Un aspecto que no se ha tenido particularmente en cuenta, señalan los autores, es la distinción entre el efecto analgésico y el efecto antihiperalgésico. Sin embargo, esta consideración puede brindar más información sobre los mecanismos de acción de los medicamentes analgésicos y acerca de la mejor manera de administrarlos. Más aún, se sabe que ciertos opiáceos pueden asociarse con un aumento de la sensibilidad a los estímulos dolorosos. La facilitación de los sistemas del dolor, en el contexto del tratamiento con ciertos opioides, podría obedecer al predominio relativo de los mecanismos pronociceptivos, por ejemplo, la activación del receptor del N-metil-D aspartato (NMDA) o la inducción de la ciclooxigenasa (COX) en la médula ósea. El acetaminofeno inhibe sólo débilmente a la COX; sin embargo, los estudios más recientes sugieren que el acetaminofeno podría ser un agente antihiperalgésico. El efecto de la combinación del acetaminofeno (un inhibidor débil de la COX) con el tramadol (un agonista débil del receptor mu) podría evaluarse en un modelo de dolor en seres humanos que permita distinguir entre la analgesia y la antihiperalgesia. En este trabajo, los autores compararon el tiempo hasta la analgesia y hasta el efecto antihiperalgésico del acetaminofeno y del tramadol por vía intravenosa, por separado o en combinación, en un modelo de dolor en seres humanos inducido eléctricamente y de hiperalgesia secundaria. Mediante un modelo farmacodinámico se determinó el tipo de interacción entre ambos fármacos.

Materiales y métodos

El estudio abarcó 7 mujeres y 10 hombres sanos de 26.1 años en promedio. Todos los voluntarios se familiarizaron con el procedimiento de inducción del dolor, antes de los experimentos. Se excluyeron los individuos tratados con fármacos que interfieren con la sensación dolorosa (analgésicos, antihistamínicos y bloqueantes de los canales de calcio o de sodio). El tramadol, recuerdan los autores, es una prodroga que se transforma en el metabolito activo por acción de la citocromo P 450 tipo 2D6. Por ende, se evaluó la actividad de dicha enzima y los pacientes metabolizadores lentos se excluyeron de la investigación.

Se aplicó un modelo de estimulación eléctrica intradérmica en la inducción del dolor y de la hiperalgesia mecánica secundaria. Se insertaron dos fibras de microdiálisis de acero inoxidable en la dermis del antebrazo y se aplicaron pulsos eléctricos monofásicos de 0.5 ms con polaridad alternante mediante un estimulador de corriente continua a 2 Hz. La corriente se incrementó paulatinamente durante los primeros 15 minutos hasta que los voluntarios refirieron dolor de 5 a 6 puntos en una escala numérica de 11 puntos (0 = ausencia de dolor; 10 = máximo dolor tolerable). Luego, el estímulo se mantuvo constante a lo largo de todo el experimento. Los autores señalan que este tipo de estímulo provoca áreas estables de hiperalgesia secundaria a estímulos puntuales y al tacto mediante la activación primordial de los nociceptores C, que preferentemente se activan con la corriente de alta densidad, tal como se utilizó en el modelo.

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y transversal. Se efectuaron 4 experimentos, separados al menos por 2 semanas. Los participantes recibieron en forma aleatoria una infusión intravenosa de acetaminofeno (650 mg), tramadol (75 mg), acetaminofeno más tramadol (325 mg y 37.5 mg, respectivamente) o solución salina al 0.9%. La infusión de los fármacos comenzó 30 minutos después del inicio del estímulo eléctrico y se prolongó durante 10 minutos. Durante el estudio se realizó continuamente oximetría de pulso y electrocardiograma (ECG), y se registró la presión arterial.

Los participantes refirieron la intensidad del dolor cada 5 minutos en la escala numérica. El área de hiperalgesia se determinó con un filamento von Frey de 256 mN. Las áreas de hiperalgesia se valoraron a intervalos de 20 minutos durante los 180 minutos del período de observación.

Se calculó el cambio relativo en la escala del dolor y del área de hiperalgesia entre cada punto de medición con respecto al inicio para cada uno de los tratamientos. Los valores individuales se corrigieron según el tiempo para determinar la tolerancia o la sensibilización. Los datos individuales se promediaron para conocer las características farmacodinámicas en la población. La evolución del efecto en el tiempo se estableció mediante el efecto máximo y el área bajo la curva (ABC). El cociente del ABCantihiperalgesia/ABCanalgesia permitió caracterizar la potencia antihiperalgésica y analgésica.

Los autores recuerdan que el tramadol es una mezcla racémica de dos enantiómeros, (+)R-tramadol y (-)S-tramadol; se considera que el efecto analgésico es atribuible al metabolito del primero de ellos, (+)R-O-demetil-tramadol. Por lo tanto, el efecto del tramadol se evaluó en relación con la concentración plasmática de dicho metabolito, derivada de un estudio previo de farmacocinética. Los parámetros farmacodinámicos se determinaron con un análisis de regresión no lineal en el cual se consideró que ambas drogas son capaces de inhibir por completo el dolor y la hiperalgesia. En el eje x se colocó la dosis de acetaminofeno y en el eje y la de tramadol, para definir la línea de interacción aditiva para el efecto específico. La interacción puede considerarse aditiva cuando la combinación de 325 mg de acetaminofeno más 37.5 mg de tramadol cae sobre dicha línea, mientras que sería supra-aditiva o infra-aditiva cuando se ubica por debajo o por encima de ésta, respectivamente. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se compararon con la prueba t de Student o con la prueba de Wilcoxon.

Resultados

Los 17 voluntarios completaron el estudio. Una mujer presentó náuseas y vómitos después del tratamiento con tramadol. Durante los experimentos, la presión arterial y la frecuencia cardíaca se mantuvieron sin cambios.

Para lograr un dolor con intensidad de 5 a 6 puntos, la corriente se aumentó a 29.9 mA en el grupo de acetaminofeno, a 27.6 mA en el grupo con tramadol, a 31.1 mA en aquellos sujetos a terapia combinada y a 29.9 mA en el grupo control durante los primeros 15 minutos de la estimulación eléctrica. Los puntajes de dolor disminuyeron significativamente en la escala numérica 30 minutos después de suministrados todos los tratamientos. En la fase subsiguiente, el tramadol, el acetaminofeno y la combinación de ambos fármacos se asociaron con un efecto analgésico importante (reducción significativa del dolor después de la corrección según el efecto placebo del 9.8% para el acetaminofeno, del 11.7% para el tramadol y del 15.2% para la terapia combinada). Las ABC fueron significativamente diferentes de cero en cada grupo de tratamiento (p < 0.05), aunque no difirieron entre los diversos grupos.

Las áreas de hiperalgesia fueron muy variables de un individuo a otro. Durante los primeros 30 minutos de estimulación eléctrica, las áreas se expandieron a 92 cm2. Se constató una variabilidad sustancial en la aparición de hiperalgesia secundaria. Hubo una disminución gradual en las regiones de hiperalgesia hasta en el grupo placebo. Después de la corrección por el efecto placebo, la administración del acetaminofeno aisladamente o en combinación con el tramadol se asoció con una reducción significativa de las áreas de hiperalgesia (acetaminofeno, 34.5%; tratamiento combinado, 41.1%), mientras que el tramadol solo no ejerció un efecto antihiperalgésico importante (7.4%). Las ABC promedio también revelaron reducciones significativas de la hiperalgesia en relación con el tratamiento con acetaminofeno y con la combinación de fármacos (p < 0.05), pero no con el tramadol (p = 0.60). Se registraron diferencias importantes en las ABC del acetaminofeno y del tramadol y también entre el tratamiento combinado y el tramadol; por el contrario, no se observaron diferencias entre el acetaminofeno y el tratamiento combinado. Se estimaron las dosis de acetaminofeno y de tramadol asociadas con el efecto máximo de la combinación según el modelo farmacodinámico. En el tratamiento combinado se requirieron dosis menores para lograr los máximos efectos analgésico y antihiperalgésico, un fenómeno que sugiere una interacción supra-aditiva.

Discusión

Los analgésicos no opioides (por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroides y el acetaminofeno) son muy utilizados para el alivio del dolor crónico y del dolor posquirúrgico, en forma aislada o en combinación con los analgésicos opioides. Diversos estudios clínicos y experimentales revelaron la superioridad del tratamiento combinado en comparación con la administración de las drogas por separado. Específicamente, la combinación de acetaminofeno más tramadol se acompaña de un mayor efecto analgésico con menor toxicidad. No obstante, algunos trabajos recientes han sugerido que los agonistas del receptor mu podrían aumentar la sensibilidad al dolor en el período posterior a la analgesia (hiperalgesia inducida por los opioides). La introducción de un modelo de dolor en los seres humanos que permite distinguir entre los efectos analgésicos y antihiperalgésicos es, sin duda, muy importante. Además, en esta investigación se aplicó un modelo farmacodinámico con curvas de dosis y respuestas; éste podría ser de ayuda para conocer cómo deben manipularse los diferentes fármacos, en dosis distintas, solos o en combinación.

Los autores agregan que en el modelo del ensayo descrito, el dolor y la hiperalgesia mecánica fueron desencadenados por estimulación axonal. La hiperalgesia secundaria a estímulos puntuales obedece a la activación de los receptores C-nociceptivos -primariamente insensibles a los estímulos mecánicos- que se activan de manera eléctrica, sobre todo con densidades elevadas de corriente, tal como las utilizadas en este modelo. Diversos trabajos previos han señalado que este procedimiento es útil para analizar el componente central de los efectos analgésico y antihiperalgésico de los opioides y de otros analgésicos que actúan de modo central. Los opioides ejercen una fuerte acción analgésica sin reducir la sensibilización central. En el dolor posquirúrgico, la distinción precisa entre la analgesia y la antihiperalgesia es dificultosa; sin embargo, la identificación de ambos efectos podría contribuir en la creación de mejores estrategias de tratamiento.

Aunque se han descrito diferencias en la respuesta hiperalgésica entre los hombres y las mujeres, los resultados del estudio actual no avalan esta observación. En la investigación, la administración aislada de acetaminofeno y de tramadol se asoció con diferencias mínimas, lo que contrasta con lo ocurrido al administrar la combinación farmacológica. Asimismo, el tratamiento combinado y el acetaminofeno administrado en forma aislada se asociaron con una reducción sustancial de las áreas de hiperalgesia, a pesar de la ausencia de efectos antihiperalgésicos del tramadol. Por lo tanto, la combinación de acetaminofeno y de tramadol indujo efectos supra-aditivos en la analgesia y en la antihiperalgesia.

Los hallazgos con el modelo farmacodinámico indican que el acetaminofeno es esencialmente un agente antihiperalgésico (diversos estudios han sugerido que el acetaminofeno sólo inhibe muy levemente a la COX). La utilización de 1 000 mg, tal como ocurre en la práctica, se acompañaría de una reducción de la hiperalgesia de más del 90%. El análisis del tramadol fue más complicado, ya que se trata de una prodroga. La transformación del tramadol en el metabolito activo requiere del metabolismo por parte de la CYP2D6, muy polimórfica. Los diferentes alelos se asocian con enzimas funcionalmente distintas. La activación de los receptores mu sería sólo uno de los mecanismos de acción del fármaco. El tramadol inhibe la recaptación neuronal de serotonina y de norepinefrina, neurotransmisores involucrados en los efectos antinociceptivos.

Los hallazgos en conjunto sugieren que en el alivio del dolor asociado con el acetaminofeno intervienen vías farmacológicas diferentes. Si bien todavía no se identifica con certeza el mecanismo de interacción entre el tramadol y el acetaminofeno, la reducción supra-aditiva del dolor y de la hiperalgesia de la combinación farmacológica podría representar una estrategia eficaz de terapia en los diferentes estados de dolor que incluyen el dolor nociceptivo agudo y la hiperalgesia.

 

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