TRANQUINAL

 

TITULO : Administración Sublingual de Alprazolam: Enfoque Farmacocinético

AUTOR : Arenoso HJ, Cohen Sabban H, Heguilén RM y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Sublingual Administration of Alprazolam: A Pharmacokinetic Approach]

CITA : International Journal of Pharmaceutical Medicine 16(5):215-218, 2002

MICRO : La administración sublingual de alprazolam puede ser utilizada como una alternativa a la administración oral para tratar episodios de ansiedad aguda o crisis de angustia. En estos casos, el rápido inicio de acción de una droga administrada por boca resulta más que deseable.

 

Introducción

La vía de administración sublingual (SL) puede resultar adecuada a fin de evitar el paso por el tracto gastrointestinal (GI) y el metabolismo de primer paso hepático, y alcanzar así concentraciones plasmáticas adecuadas y, en consecuencia, una respuesta terapéutica.

Desde el punto de vista químico, el alprazolam es una triazolobenzodiazepina, ampliamente prescrito como agente ansiolítico, aunque en años recientes su uso también se ha extendido al tratamiento de las crisis de angustia.

La concentración plasmática de alprazolam asociada con el éxito terapéutico a largo plazo varía según los individuos, lo que subraya la necesidad de ajustar la dosis de manera individual a fin de obtener una respuesta óptima con un mínimo de efectos adversos.

Por otra parte, un rápido inicio de acción como el que se debería alcanzar con una droga por vía oral parece ser deseable en pacientes que experimentan crisis de angustia o episodios de ansiedad aguda. Sin embargo, no se ha encontrado información disponible que analice este aspecto después de una dosis oral única de alprazolam.

El objetivo de este estudio fue evaluar la farmacocinética del alprazolam alcanzada después de una dosis única de 0.5 mg en tabletas exclusivamente diseñadas para su administración SL (producto de prueba TS). Posteriormente se compararon los resultados obtenidos con los de una tableta convencional de alprazolam en una dosis de 0.5 mg por vía oral (R0) o SL (RS).

Materiales y métodos

Se trata de un estudio cruzado, realizado en forma secuencial en tres etapas y con dosis única en una población de 26 voluntarios sanos mayores de 21 años, sin tratamiento farmacológico, sin antecedentes de tabaquismo o consumo de alcohol, abuso de drogas o enfermedad hepática crónica. Antes de integrarse al estudio, los participantes fueron sometidos a una evaluación clínica inicial. También se les realizó una rutina completa de laboratorio, a lo que se agregó la detección del antígeno para VDRL, anticuerpos para el HIV, antígeno para el virus de la hepatitis B y prueba de embarazo. Posteriormente, los voluntarios fueron asignados de manera secuencial a cada uno de los tratamientos. En un principio, recibieron una dosis única inicial por vía SL de 0.5 mg de alprazolam. Una vez completada esta etapa, fueron asignados al azar al producto de referencia administrado por vía oral (RO) o SL (Rs). El estudio fue realizado en 3 días separados, con un período libre de droga entre tratamientos de al menos 2 semanas.

El día del estudio y en ayunas se les colocó a los pacientes un catéter intravenoso a fin de realizar extracciones repetidas de 15 ml de sangre. Este catéter se conectó a un dispositivo de 3 vías que se niveló con 1 ml de solución salina normal y 0.25 ml de heparina sódica en 0.9% de solución salina 1:10 (v/v) después de cada recolección de muestra sanguínea. Esta vía se mantuvo colocada hasta tomar la muestra de sangre a las 4 horas.

Inmediatamente después de tomar la primera muestra de 15 ml de sangre (tiempo 0), a un grupo se le administró una tableta de 0.5 mg de alprazolam por vía SL y al otro grupo alprazolam 0.5 mg por vía oral. Posteriormente, se tomaron muestras de sangre a los 4, 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180 y 240 minutos y 30 horas después de la administración de la droga. Los voluntarios permanecieron en ayunas hasta la extracción de sangre realizada a las 2 horas. Se les sirvió un desayuno después de la extracción realizada a los 120 minutos, y permanecieron en reposo hasta que se tomó la muestra de sangre a las 4 horas. Hasta este momento permanecieron en el hospital, después de lo cual se los dejó retornar a sus hogares para regresar al día siguiente a fin de tomar la muestra de sangre de las 30 horas posteriores a la medicación. El mismo esquema fue repetido dos veces, después de un período de al menos 2 semanas libre de droga en cada ocasión. La concentración plasmática de alprazolam pudo determinarse por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

Resultados

El área bajo la curva tiempo/concentración (AUC) a lo largo de 0 a 15 minutos (ng/ml/h) fue de 0.12 ± 0.03 para TS, 0.07 ± 0.03 para RO y 0.05 ± 0.02 para RS. Los valores de la AUC0-4 h fueron 22.09 ± 1.96, 22.50 ± 0.99 y 19.65 ± 0.95 para TS, RO y RS respectivamente. Por su parte, los valores de la AUC0-30 h fueron de 109.05 ±12.21, 121.30 ± 4.82 y 111.28 ± 4.87 para TS, RO y RS, respectivamente. Los valores de Cmáx fueron 6.79 ± 0.85, 7.11 ± 0.64 y 6.14 ± 0.30 ng/ml para TS, RO y RS, respectivamente, mientras que el Tmáx fue de 2 h para todas ellas.

En cuanto a las reacciones adversas, sólo una mujer presentó somnolencia leve y debilidad, que comenzó una hora después de la administración de TS, duró 2 horas y la recuperación fue espontánea. Dos voluntarios adicionales se quejaron de somnolencia, no sólo con TS, sino también con RS y RO, mientras que otros 4 participantes mostraron somnolencia mientras tomaban RS y RO. En todos ellos el síntoma fue de corta duración.

Discusión

Las tabletas de alprazolam diseñadas para la administración SL se encuentran disponibles en la Argentina, pero aún no en el mercado farmacéutico extranjero. De cualquier modo, sólo se han publicado dos artículos que contienen información acerca de la farmacocinética posterior a la administración de tabletas estándar de alprazolam por vía SL. Cuando se la compara con las tabletas por vía oral, la administración SL de 1 mg de alprazolam (tabletas diseñadas para la administración oral) llevó a una absorción más rápida, a un pico de concentración plasmática más elevado y a un Tmáx más breve. Estas diferencias, sin embargo, no mostraron significación estadística.

Por el contrario, en otro estudio realizado luego de la ingesta posprandial de una dosis de 1 mg, el Tmáx posterior a la administración SL se logró significativamente más tarde que con la administración oral; no obstante, el pico plasmático, la vida media de eliminación y la AUC0-8 h luego de la dosis SL fueron iguales que después de la administración oral. Los mecanismos responsables de estas diferencias aún no se han podido dilucidar.

Esto alentó en este grupo de investigación la necesidad de desarrollar un producto que pudiera disolverse y absorberse rápida y completamente cuando se lo colocara en contacto con la mucosa SL. En este estudio, las concentraciones plasmáticas obtenidas después de la administración de 0.5 mg del producto de prueba SL desplegaron una curva promedio que comienza dentro de los primeros 4 minutos, aumenta progresivamente hasta los 15 minutos y luego se eleva en forma aguda hasta la Cmáx (2 horas).

El área promedio bajo la curva para este período (AUC0-15 min) fue de 0.12 ng/ml/h. Mientras que para el producto de referencia tomado tanto por vía oral como SL, la aparición en plasma de alprazolam fue más lenta y la AUC0-15 min fue menor (0.07 y 0.05 ng/ml/h, respectivamente), siendo estos resultados significativamente menores que para TS , el resto de la curva desplegó una forma similar en ambos casos, con valores para la AUC0-4 min y la AUC0-30 h casi idénticos para RO pero más pequeños para RS.

Cabe señalar que un gran número de muestras plasmáticas obtenidas en los períodos iniciales mostraron niveles de droga por encima del límite de detección (0.4 ng/ml) después de la administración de TS, pero no de RS y RO. Esta información podría sugerir con fuerza que TS produce una aparición en plasma más rápida de alprazolam que aquella producida por otras formulaciones y vías de administración.

El alprazolam fue introducido en el mercado para el tratamiento de las crisis de angustia; en este contexto se ha establecido que la información sobre concentración/respuesta terapéutica indica que parecería haber una relación entre los niveles plasmáticos de equilibrio dinámico y la respuesta clínica. El seguimiento de los niveles plasmáticos de alprazolam puede ser de un valor clínico considerable durante el tratamiento a largo plazo.

Por otra parte, las dosis SL de alprazolam pueden ser utilizadas como una alternativa a la administración oral para tratar episodios de ansiedad aguda o crisis de angustia. Un rápido inicio de acción de una droga administrada por boca es deseable para pacientes que experimentan crisis de angustia o episodios de ansiedad aguda.

Tomada en su conjunto, la información de este estudio podría sugerir que la vía SL resulta prometedora y podría ser recomendable para pacientes como los que se han descrito anteriormente. No obstante, sería necesario obtener información de investigaciones clínicas de mayor magnitud, a fin de poder validar estas hipótesis.

Conclusiones

Los resultados sugieren que las concentraciones plasmáticas mensurables del producto de prueba SL se alcanzan más rápidamente que con la administración oral o SL de la preparación estándar de alprazolam que se usa de referencia, lo cual podría tener ventajas terapéuticas.

Ref : INET, TRQ, FARMACOCINETICA