TRANQUINAL
TITULO : "Alprazolam: Farmacocinética, Eficacia Clínica y Mecanismo de Acción."
AUTOR : Fawcett JA y Kravitz HM.
CITA : Pharmacotherapy 2: 243-254; 1982.
REVISTA : [Alprazolam: Pharmacokinetics, Clinical Efficacy and Mechanism of Action. ]
MICRO : Reseña sobre la farmacocinética, aplicaciones clínicas, efectos adversos, toxicidad, interacciones, dosificación, administración y mecanismos de acción terapéutica del alprazolam.
RESUMEN
Introducción
El alprazolam, comentan los autores, la primera de una nueva clase de triazolobenzodiazepinas comercializadas en los EEUU y Canadá, suele indicarse para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, incluyendo aquella asociada a la depresión.
Farmacocinética
El alprazolam, refieren, es una benzodiazepina (BZD) de acción intermedia, más potente que el diazepam y otras BZD, cuya vida media luego de una dosis oral única es de 12 a 15 hs. Por ser menos liposoluble que el diazepam, penetra y se distribuye más lentamente en el sistema nervioso central. Luego de la administración de dosis orales únicas de 0.5 a 3 mg, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 0.7 a 2.1 hs, con niveles máximos de 7.35 a 39.2 ng/ml. Su absorción no disminuye en presencia de alimentos, y su unión a proteínas es de alrededor del 80% (el 68% a la albúmina). Los niveles plasmáticos estables se logran al cabo de 2 a 3 días, y la vida media posterior a múltiples dosis orales es de 11.8 a 16.7 hs. Si bien se metaboliza en su mayor parte, señalan, sus metabolitos no son de acción prolongada. Su principal vía metabólica es la oxidación microsomal, y su metabolito más activo (alfahidroxialprazolam) no se acumula con la administración crónica. El 80% de una dosis única se elimina en la orina, y el 7% en las heces. En los ancianos, destacan, su vida media de eliminación aumenta marcadamente, debido a la disminución de la capacidad oxidativa.
Ensayos Clínicos
Los primeros ensayos clínicos efectuados, recuerdan, confirmaron la eficacia sedativa y ansiolítica del alprazolam. En estudios de fase II y III, al comparar esta BZD con placebo y con diazepam en pacientes con ansiedad moderada y marcada, se confirmó que sus notables efectos ansiolíticos son similares a los del diazepam. En los EEUU, más de 4 000 pacientes internados y ambulatorios han participado en ensayos clínicos abiertos controlados en simple y en doble ciego, en las últimas décadas. Sus conclusiones resumen que la droga posee una eficaz acción ansiolítica (especialmente, en el alivio sintomático de la tensión, la agitación, la irritabilidad y el insomnio asociados a la ansiedad), y también es útil en la ansiedad vinculada a diversas patologías clínicas.
Además, agregan, ha mostrado eficacia en el tratamiento de pacientes alcohólicos ambulatorios durante los períodos subcrónico y crónico de la abstinencia, y es la única BZD que alivia las crisis de angustia (panic attacks).
El alprazolam ha sido evaluado en ensayos clínicos como antidepresivo: se ha informado que posee una acción antidepresiva independiente y diferente de su efecto ansiolítico. En la depresión unipolar (con ansiedad, agitación e insomnio), informan, su eficacia resultó similar a la de la imipramina, con un inicio de acción más rápido (dentro de la primera semana), menos efectos adversos y mayor tolerancia; además, posee menor actividad anticolinérgica. Si bien también se demostró que su eficacia antidepresiva es comparable a la de la amitriptilina y la doxepina, aún no ha sido aprobada como antidepresivo exclusivamente. Por ende, se requieren futuras investigaciones al respecto.
Un estudio efectuado con pacientes ancianos deprimidos y refractarios a otros tratamientos, físicamente sanos e internados en una institución geriátrica, comentan, reveló eficacia y seguridad para esta BZD, en dosis crecientes de 1 a 4 mg/d.
Efectos Adversos
El alprazolam, manifiestan, es una droga segura, con una excelente proporción entre eficacia y reacciones adversas. Su tolerancia es adecuada y provoca dificultades mínimas a nulas en las actividades cotidianas. En la mayoría de los estudios que la comparan con diazepam o placebo (o ambos), un número significativamente pequeño de pacientes debió suspender el tratamiento con alprazolam debido a los efectos adversos. Los más frecuentes, enumeran, son la somnolencia (transitoria, que podría ser una extensión de su efecto terapéutico), embotamiento, astenia, cefaleas, sequedad bucal, depresión, insomnio, confusión, náuseas, vómitos, constipación, diarrea, congestión nasal, nerviosismo, visión borrosa, temblor, dermatitis, rigidez, aumento ponderal y excitación. Si bien suelen ser leves (y sólo ocasionalmente moderados a severos), algunos podrían asociarse a la ansiedad subyacente.
Toxicidad Aguda, Tolerancia, Abstinencia e Interacciones
Los estudios en animales y las propiedades farmacocinéticas de la droga en humanos, indican, sugieren que la toxicidad aguda asociada a su uso (al igual que al de otras BZD) sería de baja magnitud. Ninguno de los ensayos realizados ha evidenciado el desarrollo de tolerancia. Se han informado síntomas de abstinencia (ej. ansiedad e insomnio) luego de la suspensión abrupta del tratamiento con BZD; no obstante, estos podrían representar la reaparición de la ansiedad original, desencadenada por la suspensión del tratamiento. Desde la introducción de alprazolam, no se ha informado la aparición de convulsiones asociadas a abstinencia a esta droga. En general, recomiendan, su prescripción debe ser cautelosa, realizando monitoreos. La suspensión de la terapia con alprazolam debe efectuarse gradualmente, para minimizar el riesgo de episodios de abstinencia.
Administrado en forma concomitante con otros fármacos, el alprazolam no ha evidenciado interacciones medicamentosas severas, al igual que las otras BZD.
Dosificación y Administración
La dosis oral diaria recomendada del compuesto, expresan, es de 0.5 a 4 mg, en dosis divididas. Suele comenzarse con 0.25 a 0.5 mg, aumentando hasta la dosis máxima diaria de 4 mg, según los requerimientos individuales. En ancianos o pacientes debilitados por patologías clínicas, la dosis inicial es inferior (0.25 mg, en 2 ó 3 tomas diarias), y debe ajustarse según necesidad y tolerancia. En ensayos clínicos sobre eficacia antidepresiva, la droga se ha administrado en dosis de hasta 4.5 mg/d. Otros estudios aún en curso, informan, utilizan dosis de hasta 6 mg/d, o aún mayores.
Mecanismos de Acción
Las BZD ejercerían su acción ansiolítica mediante su interacción con sitios de unión de alta afinidad ubicados en los receptores cerebrales. Estos receptores interactuarían con los receptores para el ácido gamaaminobutírico (GABA), potenciando los efectos inhibitorios de este compuesto. Así, el GABA modularía el efecto de otros sistemas monoaminérgicos, disminuyendo la ansiedad.
Otras investigaciones, informan, indican que la droga disminuiría la sensibilidad de los receptores betaadrenérgicos, especialmente durante la administración crónica de dosis altas. Este efecto sería similar al producido por algunos antidepresivos atípicos (ej. bupropion, litio, trazodona).
Ref : INET , TRA , NEURO , PSIQ