TRANQUINAL
TITULO : "Farmacocinética Clínica del Alprazolam."
AUTOR : Greenblatt DJ y Wright CE
CITA : Clinical Pharmacokinetics 24(6): 453-471, 1993
REVISTA : [Clinical Pharmacokinetics of Alprazolam}
MICRO : Debido a su vida media corta, el alprazolam debe retirarse progresivamente. La posibilidad de producir dependencia es similar a otras benzodiazepinas.
RESUMEN
Introducción
El alprazolam es un derivado de la triazolobenzodiazepinas, utilizado para tratar los trastornos de ansiedad y de angustia (panic disorder). Este artículo revisa las propiedades metabólicas y farmacocinéticas del alprazolam en los humanos, y evalúa las consecuencias clínicas de dichas variables.
Propiedades Metabólicas y Neurofarmacológicas
La administración de una sola dosis oral de 2 mg de alprazolam marcado con isótopos produjo 2 metabolitos principales en orina: el a-hidroxi-alprazolam y un derivado de la benzofenona, detectándose también cantidades significativas de la droga intacta. Los estudios sobre la farmacocinética del alprazolam no radiactivo indican que en plasma pueden detectarse metabolitos como el a y 4-hidroxi, pero las concentraciones de estos, en la forma no conjugada, son considerablemente inferiores (menos del 10%) a las de la droga intacta.
Se ha evaluado in vitro, señalan los autores, la afinidad intrínseca del alprazolam y sus metabolitos hacia el complejo receptor de las benzodiazepinas. Comparadas con la del alprazolam, las afinidades del a-hidroxi, 4-hidroxi y a,4-hidroxi-alprazolam para el complejo receptor fueron del 77%, 14% y 10%, respectivamente, en relación al compuesto inicial. Esto, junto con las concentraciones plasmáticas relativamente bajas de los metabolitos, confirman que prácticamente toda la actividad clínica se debe al alprazolam intacto.
Las dosis bajas de alprazolam en los ratones provocan una mayor regulación de los receptores para esta benzodiazepina in vivo, una característica aparentemente única de esta molécula no compartida por otras triazolobenzodiazepinas. Este aumento se asocia con la activación conductual de este modelo animal.
Liposolubilidad y absorción cerebral
Aunque todas las benzodiazepinas son sustancias relativamente lipofílicas, el alprazolam se encuentra en una zona intermedia respecto de esta propiedad. Su liposolubilidad es el 50% de la del diazepam. La solubilidad en lípidos influye sobre el grado de absorción en el tejido cerebral, por lo que el alprazolam alcanza su máxima unión a los receptores cerebrales más tarde que otras benzodiazepinas.
Unión a Proteínas Plasmáticas
La fracción libre promedio en plasma varía entre el 27% y el 31%, y no parece estar influenciada por la edad, el sexo o la presencia de trastorno de angustia, aunque sí aumenta en mujeres que toman anticonceptivos orales y en la insuficiencia renal; en los alcohólicos no se modifica, pero disminuye en presencia de cirrosis hepática.
Metodología analítica
La detección mediante cromatografía gaseosa con captación de electrones para los estudios farmacocinéticos del alprazolam es igualmente eficaz que la espectroscopía de masa, lo que indica la especificidad del método. La cromatografía líquida de gran resolución también permite la cuantificación confiable y específica del alprazolam. Estos métodos pueden aplicarse solamente a las muestras de orina. Es importante tener en cuenta la inestabilidad del 4-hidroxi-alprazolam, que se deteriora en soluciones a temperatura ambiente, lo que pone en duda la validez de los resultados de estudios metabólicos y farmacocinéticos anteriores. Las tasas de formación del 4-hidroxialprazolam exceden ampliamente a las de a-hidroxi-alprazolam. Las concentraciones en orina del alprazolam y sus metabolitos deben interpretarse con sumo cuidado, puesto que no informan sobre el tiempo a la calidad de exposición a la droga, ni tampoco sobre sus efectos farmacológicos.
Farmacocinética de las Dosis Unicas
Luego de administrar dosis únicas, el tiempo promedio para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas (tmax) varía entre o.7 y 1.8 horas en la mayoría de los estudios. Una dosis oral de 1 mg generalmente produce concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 12 y 22 µg/l; cuando las dosis son menores o mayores, los cambios de la Cmax son proporcionales. La vida media promedio (t1/2) varía entre 10 y 18 horas y el aclaramiento oral entre 0.8 y 1.4 ml/min/kg.
La biodisponibilidad absoluta promedio para el alprazolam oral se calcula en un 92%. Aunque esta vía de administración tiene una elevada biodisponibilidad, los cálculos del volumen de distribución y el aclaramiento basados en la administración oral exceden a los de la administración intravenosa. La absorción y la farmacocinética por vía sublingual son similares a la oral. Se está evaluando una fórmula de liberación lenta administrada por vía oral. La tmax se alcanza luego de 6 a 10 horas, y los valores de Cmax son inferiores a los de las preparaciones convencionales. La dosis no afecta de forma significativa la farmacocinética del alprazolam.
Farmacocinética de las Dosis Múltiples
Seis estudios evaluaron la farmacocinética del alprazolam en dosis únicas o múltiples en el mismo individuo. Durante la fase de varias dosis y durante 6 semanas, se demostró que la t1/2 y el aclaramiento no difieren de las dosis únicas, y que las concentraciones estables en el plasma son proporcionales a la dosis diaria total, previsible a partir de las dosis únicas.
De aquí se desprende que la farmacocinética del alprazolam es lineal y depende de la dosis.
También se han estudiado una serie de pacientes que recibieron cantidades crecientes de alprazolam, hasta llegar a los 10 mg/día. A pesar de la diferente concentración estable entre distintos sujetos que recibían la misma dosis, se comprobó una relación estadísticamente significativa entre la dosis diaria y la concentración plasmática estable. La pendiente de la línea de regresión era de 10.7 µg/l por día, casi idéntica a la de los individuos tratados con dosis múltiples. Por lo tanto, hay relación lineal entre la dosis diaria de alprazolam y la concentración plasmática estable, y se puede anticipar que al aumentar diariamente 1 mg la dosis, se provocará un incremento de la concentración estable de 10 a 12 µg/l, aunque puede variar en distintos individuos que toman la misma dosis, debido a diferencias en el aclaramiento.
Factores que Influyen en la Farmacocinética del Alprazolam
El sexo no tiene influencia significativa, señalan los autores, aunque un estudio demostró un mayor aclaramiento de la droga en las mujeres jóvenes. Las evaluaciones realizadas con pacientes de distintas edades sugieren la posibilidad de una disminución del aclaramiento con la edad, particularmente en los hombres. La raza no tiene influencia significativa sobre la farmacocinética. La insuficiencia renal y la hepática pueden disminuir el aclaramiento, aunque no se ha establecido la importancia clínica de esta circunstancia. El volumen de distribución se incrementa y el aclaramiento disminuye significativamente al aumentar el peso.
Las variables farmacocinéticas son similares entre los individuos sanos y los que padecen trastorno de angustia o los que consumen alcohol.
Interacciones Medicamentosas del Alprazolam
Ciertas drogas impiden el metabolismo oxidativo del alprazolam; la cimetidina, la fluoxetina, la fluvoxamina y el propoxifeno disminuyen su aclaramiento. Un solo estudio valoró las interacciones de esta benzodiazepina con la digoxina, no encontrando efectos significativos, aunque se comprobó una leve disminución de la excreción urinaria acumulativa de la digoxina detectable. Dosis de 4 mg/día de alprazolam aumentan los niveles estables de imipramina en el plasma alrededor de un 20%, ya que disminuye su aclaramiento. Sin embargo, no altera la farmacocinética de la clomipramina.
Estudios sobre Farmacocinética y Farmacodinamia del Alprazolam
Este tipo de estudios indican que los efectos del preparado convencional de alprazolam oral sobre el sistema nervioso central aparecen rápidamente, y son máximos coincidiendo con el tmax. Sin embargo, algunas investigaciones sugieren la existencia de un lapso entre la Cmax y los efectos máximos a nivel central. Con las fórmulas de liberación lenta, por el contrario, se produce un retraso en los efectos farmacodinámicos máximos. A largo plazo, se produce tolerancia a nivel del sistema nervioso central, como ocurre con todas las benzodiazepinas.
Consecuencias Clínicas
Algunos individuos con ansiedad o trastorno de angustia toman la medicación "a demanda". Muchos pacientes con estos trastornos en su forma crónica, deben recibir alprazolam en forma continuada. Para asegurar el cumplimiento, las dosis diarias deben reducirse al mínimo, pero de esta forma, aumentan las fluctuaciones de la droga en el plasma. La mayoría de estos enfermos necesitan entre 3 y 4 tomas diarias de la medicación, señalan los autores.
Las concentraciones plasmáticas estables inferiores a 20 µg/l tienen efectos mínimos, y no hay datos que indiquen que superando los 40 µg/l se obtengan efectos superiores a los alcanzados con niveles plasmáticos de 20 a 40 µg/l. No se dispone de suficientes datos clínicos sobre la capacidad del alprazolam para producir tolerancia durante la administración a largo plazo o síndromes de abstinencia que difieran considerablemente de las otras benzodiazepinas.
La suspensión de las benzodiazepinas en general, luego de un tratamiento prolongado, puede acompañarse de recurrencia de la sintomatología, efecto rebote y abstinencia de características autonómicas. De todas formas, estos efectos disminuyen si se la retira en forma paulatina, y se aconseja disminuir la dosis un 25% cada semana hasta la suspensión total de la administración.
Ref : INET , TRA , NEURO