SEROQUEL

 

TITULO: La Quetiapina y la Risperidona Tienen Igual Eficacia en el Tratamiento Agudo de la Esquizofrenia

AUTOR: Zhong KX, Sweitzer DE, Hamer RM y Lieberman JA

TITULO ORIGINAL: Comparison of Quetiapine and Risperidone in the Treatment of Schizophrenia: A Randomized, Double-Blind, Flexible-Dose, 8-Week Study

CITA: Journal of Clinical Psychiatry 67(7):1093-1103, Jul 2006

MICRO: Se obtuvo mayor mejoría en la subescala de síntomas positivos de la Positive and Negative Syndrome Scale con risperidona entre todos los pacientes que iniciaron el estudio, pero esta diferencia no se obtuvo cuando se compararon los sujetos que completaron el ensayo.

 

 

Introducción

La esquizofrenia es una enfermedad compleja y multifacética, caracterizada por 4 grupos de síntomas: positivos, negativos, cognitivos y afectivos. Los antipsicóticos convencionales mejoran la sintomatología y han sido la clave del tratamiento por casi 40 años. Sin embargo, los riesgos asociados con algunos de estos agentes -entre los que se incluyen los síntomas extrapiramidales (SEP) y las disquinesias tardías- limitan los beneficios terapéuticos. El desarrollo de los antipsicóticos atípicos, sin los efectos adversos de los agentes tradicionales, llevó a que fueran ampliamente aceptados como agentes de primera elección en el tratamiento de la esquizofrenia.

La decisión sobre qué antipsicótico atípico se debe utilizar para cada paciente en particular es complicada. La información sobre la eficacia relativa de los antipsicóticos atípicos es limitada, dado que los estudios controlados comparativos que evalúan las diferencias entre los diferentes fármacos de esta clase son escasos. Mullen y colaboradores, en un estudio previo de 728 pacientes con esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, tratados con risperidona o quetiapina durante 16 semanas, mostraron mejoría en el puntaje total de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) en ambos grupos. La eficacia similar entre risperidona y quetiapina también se informó en otros 2 estudios comparativos. Sin embargo, el tamaño reducido de la muestra en estos ensayos impidió realizar una comparación definitiva acerca de la eficacia y la tolerancia.

Métodos

Este estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y de dosis flexibles comparó el uso de quetiapina y risperidona para el tratamiento de la esquizofrenia durante 8 semanas. Todos los pacientes fueron hospitalizados por un mínimo de 7 días y tratados en forma ambulatoria cuando su enfermedad se estabilizó. Los pacientes elegidos tenían entre 18 y 65 años, diagnóstico de esquizofrenia (catatónica, desorganizada, paranoide o indiferenciada) según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), puntaje total de la PANSS ³ 60, puntaje ³ 4 en 1 o más de los ítem siguientes de la misma escala: delirios, desorganización, alucinaciones, suspicacia o persecución y puntaje ³ 4 en la Clinical Global Impression (CGI) Severity of Illness, con evidencia de deterioro clínico durante las 3 semanas previas a la aleatorización.

Los criterios de exclusión abarcaron otro diagnóstico en el eje I según el DSM-IV, trastorno psicótico debido a enfermedad clínica, retraso mental, intolerancia conocida o falta de respuesta (según el criterio del investigador en el momento del examen) a un tratamiento previo con risperidona o quetiapina, uso de clozapina dentro del mes anterior a la aleatorización, embarazo, lactancia o fracaso en el uso de un método anticonceptivo confiable.

Se prohibió el uso de otros fármacos durante el ensayo; sólo se permitió el empleo de anticolinérgicos para el tratamiento de los SEP y de lorazepam para la agitación durante los 3 primeros días.

Los pacientes asignados a quetiapina recibieron 50 mg el día 1 y 100 mg el día 2 y, a partir del día 3, los incrementos fueron de 100 mg, hasta un total de 400 mg/día en el día 5. Los sujetos tratados con risperidona recibieron 2 mg los 2 primeros días, 3 mg los días 3 y 4, y 4 mg el día 5. El día 6, la dosis podía ajustarse al estado clínico del paciente y la tolerancia: la quetiapina, en un rango de 200 a 800 mg/día y la risperidona, de 2 a 8 mg/día.

Los pacientes fueron evaluados el primer día (línea de base) y los días 4, 8, 15, 28, 42 y 56. El criterio principal de eficacia fue el cambio en el puntaje total de la PANSS desde el inicio hasta la semana 8 o hasta el abandono del ensayo. En tanto, la medida de eficacia secundaria abarcó el porcentaje de pacientes que obtuvieron un puntaje de 1 o 2 en la CGI y el porcentaje de sujetos que lograron la reducción ³ 40 y ³ 30 en el puntaje total de la PANSS. Se realizó también una evaluación cognitiva y del funcionamiento social, y para evaluar los efectos adversos se utilizaron la Simpson-Angus Scale (SAS), la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) y la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

Resultados

Del total de 872 pacientes fueron seleccionados 673, que luego fueron asignados al grupo de tratamiento con quetiapina (n = 338) o risperidona (n = 335). Las características demográficas de los pacientes fueron similares en ambos grupos. La población presentó medias de los puntajes totales de la PANSS y CGI > 92 y 4.6, respectivamente, al comienzo del estudio.

La tasa de finalización del ensayo fue similar en ambos grupos (45.6% para quetiapina y 50.3% para risperidona); no obstante, la proporción de pacientes que abandonó el estudio debido a los efectos adversos fue mayor para el grupo de risperidona, mientras que más pacientes tratados con quetiapina interrumpieron el ensayo debido a la falta de eficacia.

La dosis media de quetiapina, en el 44% de los pacientes, fue de 400 a 600 mg/día, en tanto que la dosis media de risperidona, en el 48.5% de los casos, fue de 4 a 6 mg/día. La dosis media general para los sujetos que respondieron al tratamiento (reducción del puntaje total en la PANSS ³ 40%) fue de 574 mg y 5.6 mg, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto del criterio principal de eficacia. Los pacientes que completaron el estudio obtuvieron mayor reducción del puntaje total de la PANSS en comparación con el valor inicial (-27.0 y -25.9 para quetiapina y risperidona, en igual orden). La misma proporción de pacientes alcanzó una reducción ³ 40% y ³ 30% en el puntaje total de la PANSS en ambos grupos. No hubo discrepancias sustanciales entre los grupos de tratamiento en el cambio del puntaje de la PANSS en la subescala de síntomas negativos o en la escala general.

Ambos grupos presentaron mejoría de la CGI, sin diferencias significativas. Al finalizar el estudio, 39.0% de los pacientes tratados con quetiapina y 41.8% de los que recibieron risperidona mostraron mejoría en esta herramienta. En los sujetos que terminaron el ensayo, estos porcentajes fueron aún mayores (64.3% y 57.7% respectivamente).

La incidencia de efectos adversos informados fue de 76.3% para quetiapina y de 76.6% para risperidona. El porcentaje de efectos adversos que llevó a la interrupción del tratamiento fue de 5.9% y 6.9%, respectivamente. El efecto adverso más frecuente en ambos grupos fue la somnolencia, con mayor incidencia en los pacientes que recibieron quetiapina, aunque la mayoría lo toleró. Sólo 2 pacientes tratados con quetiapina y 11 asignados a risperidona abandonaron el estudio por esta causa. Otros efectos adversos informados incluyeron cefalea, aumento de peso, mareos y alteraciones gastrointestinales. La distonía y la acatisia fueron más habituales en el grupo tratado con risperidona (5.4% y 8.4%, respectivamente) que en aquellos que recibieron quetiapina (0.3% y 3.8%, en igual orden).

La incidencia de SEP fue mayor con risperidona (21.8%) que con quetiapina (12.7%). Trece pacientes del primer grupo abandonaron el estudio por esta causa, mientras que sólo 1 del segundo interrumpió la terapia debido a los SEP. La mejoría en la AIMS y la SAS mostró diferencias significativas entre ambos grupos. Los pacientes que recibieron quetiapina mostraron una mejoría significativamente mayor en la BARS. El aumento del nivel de prolactina fue mayor en el grupo tratado con risperidona.

No se hallaron diferencias significativas en el aumento de peso de los pacientes de ambos grupos. Un incremento sustancial (definido como ³ 7% del peso registrado al inicio) se produjo en 10.4% de los pacientes tratados con quetiapina y en 10.5% de los asignados a risperidona.

Discusión

Este estudio de 8 semanas, prospectivo y comparativo, demostró que la quetiapina y la risperidona presentan eficacia similar para el tratamiento de las exacerbaciones agudas en pacientes con esquizofrenia. Esta conclusión se basa en la ausencia de diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el criterio principal de eficacia (cambio en el puntaje total de la PANSS). Entre los resultados secundarios, ambos grupos presentaron tasa de respuesta similar (³ 40% de reducción del puntaje total de la PANSS), mejoría similar de los síntomas negativos y mejoría sustancial en el estado clínico (puntaje de la CGI < 3).

Los pacientes tratados con risperidona mostraron mayor mejoría en el puntaje de la subescala de los síntomas positivos de la PANSS cuando en el análisis se incluyó a aquellos que abandonaron el tratamiento. Entre los sujetos que completaron el estudio no se hallaron diferencias significativas en el mismo puntaje. El uso de dosis flexibles permitió que los investigadores puedan ajustar la dosis del antipsicótico de acuerdo con el estado clínico del paciente y la tolerabilidad. Según señalan, es muy importante poder determinar la dosis terapéutica óptima de los antipsicóticos atípicos. La dosis media de quetiapina ha aumentado de 262 mg/día en 1999 a 389 a 620 mg/día en el año 2002. Por su parte, la dosis de risperidona ha disminuido de 4.2 mg/día a 3.4 mg/día según algunos estudios, pero se ha incrementado de 4.9 mg/día a 5.3 mg/día según otros autores. Los consensos sobre las dosis terapéuticas para el tratamiento agudo de pacientes con esquizofrenia indican el empleo de 500 a 800 mg/día de quetiapina y de 4 a 6.5 mg/día de risperidona.

La dosis media de quetiapina utilizada en este estudio coincide con trabajos recientes que sugieren 600 mg/día para el tratamiento de la esquizofrenia. El estudio Comparison of Atypicals in First Episode no halló diferencias significativas en el número de abandonos debido a la falta de eficacia cuando las dosis de quetiapina y de risperidona fueron de 506 mg/día y 2.4 mg/día, respectivamente. En el estudio Clinical Antipsychotics Trials of Intervention Effectiveness, los pacientes con esquizofrenia que recibieron quetiapina (543 mg/día) y risperidona (3.9 mg/día) mostraron frecuencia similar de abandono del tratamiento debido a la falta de eficacia.

Por otro lado, los sujetos que interrumpieron el presente estudio debido a la falta de eficacia, recibían dosis medias de quetiapina y risperidona de 429 mg/día y 4.7 mg/día, respectivamente. No se encontraron diferencias respecto de la duración del tratamiento. La mayoría de los pacientes que abandonaron el estudio debido a la falta de eficacia estaban asignados a una dosis media de quetiapina en niveles subterapéuticos, mientras que la dosis media de risperidona se encontraba dentro del rango terapéutico.

Según las dosis utilizadas en este trabajo, la quetiapina y la risperidona fueron bien toleradas, con frecuencia similar de efectos adversos. La somnolencia fue el efecto adverso más frecuente en ambos grupos. Sin embargo, la mayor frecuencia en el grupo tratado con quetiapina se produjo al principio del tratamiento y fue de intensidad leve. La mayoría de los pacientes toleraron este efecto adverso y sólo eventualmente abandonaron el tratamiento por esta causa. Estas observaciones son consistentes con el análisis retrospectivo de 77 estudios de quetiapina realizado por Lieberman y colaboradores.

La mayor frecuencia de SEP y de abandono del estudio por esta causa en el grupo tratado con risperidona fue similar a lo hallado en trabajos anteriores; sin embargo, no se verificaron diferencias en la SAS o en el número de pacientes que requirió medicación anticolinérgica. La falta de diferencia significativa en la SAS puede deberse a la breve duración del estudio. Para hacerse manifiestos, los cambios en la AIMS requieren de una evaluación a largo plazo, dado que incluye la estimación de las disquinesias tardías.

Al igual que en estudios anteriores, el aumento en los niveles de prolactina y la frecuencia de efectos adversos sexuales y de la función reproductiva fue mayor en el grupo tratado con risperidona, lo que sugiere que la presencia de estos efectos adversos es menor con quetiapina. Según los autores, la quetiapina se diferencia de la risperidona en la baja frecuencia de producción de SEP y en la menor elevación de los niveles de prolactina. Se ha sugerido que esto se debe al perfil de unión a los receptores de la quetiapina y a su forma única de modular el bloqueo de los receptores dopaminérgicos. A diferencia de otros antipsicóticos, la quetiapina se disocia rápidamente del receptor D2, lo que permite que el aumento normal de la dopamina supere el bloqueo en la vía nigroestriada, con menor riesgo de aparición de SEP. Un efecto similar en la vía tuberoinfundibular podría contribuir con la menor posibilidad de aumento de la prolactina.

Conclusión

Este estudio demostró que la quetiapina y la risperidona tienen similar eficacia general en el tratamiento de la esquizofrenia. La mejoría en la PANSS fue similar en ambos grupos de tratamiento, aunque con risperidona se obtuvo mayor mejoría en la subescala de síntomas positivos entre todos los pacientes que iniciaron el estudio; no obstante, esta diferencia no se halló cuando se comparó a los sujetos que completaron el trabajo. Ambos tratamientos mejoraron la función cognitiva y social. Los cambios en el peso corporal y en la glucosa fueron mínimos y similares para ambos grupos. La somnolencia fue más frecuente en los pacientes tratados con quetiapina, mientras que los SEP y la hiperprolactinemia fueron más habituales en los asignados a risperidona.

 

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