SEROQUEL

 

TITULO : Elevación Tóxica de las Concentraciones Plasmáticas de Clozapina en Relación con la Inflamación

AUTOR : Haack MJ, Bak ML, Beurskens R y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Toxic Rise of Clozapine Plasma Concentrations in Relation to Inflammation]

CITAS : European Neuropsychopharmacology 13:381-385, 2003

MICRO : A propósito de cuatro casos, los autores analizan posibles mecanismos por los cuales la clozapina puede inducir o simular infección o inflamación. La concentración del fármaco debería monitorearse de cerca cuando se sospechan estas complicaciones.

 

Introducción

La clozapina es un neuroléptico atípico que se asocia con mejoría sustancial de los síntomas de la esquizofrenia, esencialmente en pacientes que no responden a los neurolépticos clásicos o que no toleran los efectos adversos relacionados con estos últimos fármacos. Los estudios recientes indican que la clozapina se asocia con descenso del índice de suicidio en pacientes de riesgo elevado. Sin embargo, la droga también induce manifestaciones adversas secundarias como agranulocitosis y leucopenia.

La farmacocinética de la droga aún se conoce en forma parcial; existe una amplia variabilidad en los parámetros farmacocinéticos del fármaco y de sus metabolitos pero se sabe que la clozapina se metaboliza en hígado por el sistema enzimático citocromo P450 fundamentalmente a cuatro sustancias; la desmetilación a norclozapina es la vía más importante, en la cual participan la CYP1A2 y la CYP3A4. Esta última también participa en la oxidación de la clozapina. La clozapina se une a proteínas en un 95% aproximadamente; el metabolismo también está influido por tabaquismo, xantinas y por otras drogas que comparten la vía metabólica. Existe gran variabilidad intraindividual e interindividual en los niveles plasmáticos asociados con una dosis estable de clozapina. Asimismo, la concentración en sangre se correlaciona con los efectos clínicos y con la toxicidad; se recomienda un nivel sanguíneo de 300 a 420 µg/l. No obstante, los resultados han variado de un estudio a otro. La incidencia de efectos adversos es dos veces mayor en concentraciones superiores a los 350 µg/l. Los niveles elevados se acompañan de más riesgo de elevación de las enzimas hepáticas, descenso en la variabilidad de la frecuencia cardíaca, alteraciones en el electrocardiograma y convulsiones.

En este artículo, los autores describen cuatro pacientes con una edad promedio de 43 años (3 de ellos internados) con diagnóstico de esquizofrenia o psicosis. La duración promedio del tratamiento era de 39 meses, la dosis aproximada fue de 400 mg por día y un nivel plasmático de alrededor de 525 µg/l. La concentración de clozapina en sangre se conoció con cromatografía líquida de alta resolución.

Comunicación de casos

Caso 1

El enfermo recibía 500 mg diarios de clozapina. Los problemas somáticos incluyeron esofagitis por reflujo y vómitos de 3 años de duración. En el transcurso de 6 años, la dosis se incrementó gradualmente hasta 600 mg. Tres días después del último incremento el paciente se sintió mal. Tenía vómitos y pérdida de apetito. La eritrosedimentación (ES) fue de 30 mm y la concentración plasmática de clozapina de 1 012 µg/l. Aunque no se encontró ningún foco infeccioso se supuso que el paciente presentaba algún foco infeccioso. En los meses posteriores se sintió ocasionalmente enfermo, con síntomas gripales, descenso de la presión arterial, pulso débil y vómitos importantes. Estaba afebril o subfebril. Los períodos sintomáticos eran breves y autolimitados pero unos meses después se presentó extremadamente enfermo, con temperatura de 38ºC, presión arterial de 90/50 mm Hg, ES de 95 mm, proteína C reactiva (PCR) de 116 mg/l y leucocitosis. La concentración de clozapina y de desmetilclozapina fue de 2 400 y de 713 µg/l, respectivamente. No se encontró foco infeccioso. La clozapina se interrumpió; el enfermo se recuperó en el lapso de tres semanas y hubo normalización de los datos de laboratorio en el transcurso de 5 semanas.

Caso 2

La enferma recibía 300 mg de clozapina por día. Presentaba diabetes tipo 2 e hipotiroidismo. La elevación a 400 mg diarios se asoció con fiebre alta, somnolencia, taquicardia, tos y estertores en tórax derecho. Recibió tratamiento para neumonía con amoxicilina más ácido clavulánico. Estaba tratada con levotiroxina, metformina y lactulosa. La interrupción de la clozapina fue seguida de deterioro clínico, vómitos y somnolencia; se detectó un nivel plasmático tóxico del fármaco. La radiografía mostraba neumonía derecha. Tres días después, la concentración sérica de la droga se normalizó y la paciente se recuperó.

Caso 3

El enfermo había recibido 600 mg diarios de clozapina durante 3 años, momento en el cual la dosis se redujo a 500 mg por día en virtud de que se detectaran niveles tóxicos de clozapina y desmetilclozapina. Meses después de sintió mal, con dolor de estómago, diarrea e incontinencia. Tenía 38.3ºC y ES de 25 mm, por lo que se sospechó infección viral. La clozapina se interrumpió y el enfermo mejoró.

Caso 4

La enferma recibía clozapina en dosis de 500 mg por día y varios fármacos. Presentó dolor torácico y fiebre, ES de 87 mm, anemia, leucocitosis y un infiltrado pulmonar superior izquierdo. Recibió claritromicina. La clozapina se interrumpió transitoriamente y la enferma presentó otros dos episodios de neumonía de origen desconocido, simultáneamente con elevación de los niveles de la droga.

Discusión

La búsqueda bibliográfica en Medline identificó 5 referencias con 10 casos de elevación de la concentración de clozapina en relación con cuadros infecciosos o inflamación. Según los autores, la elevación de los niveles plasmáticos de clozapina podría deberse a la inhibición del sistema enzimático citocromo P450 en relación con citoquinas. Estas últimas podrían elevarse en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al fármaco (casos 1 y 3) o de una infección (casos 2 y 4).

Se sabe que los fármacos de peso molecular bajo inducen una respuesta inmune por la formación de uniones covalentes con otras proteínas y por la producción de productos metabólicos a través de reacciones microsomales. El sistema inmune puede reaccionar con la formación de IgE, IgG o complejos inmunes (reacciones tipo I, II y III, respectivamente).

Muchas reacciones adversas a drogas podrían obedecer a metabolitos reactivos, habitualmente con corta vida media. Infecciones u otras situaciones inflamatorias podrían representar importantes factores de riesgo para una reacción de hipersensibilidad porque en estos casos se produce activación de leucocitos, fenómeno que puede asociarse con la formación de metabolitos reactivos. La clozapina es activada biológicamente por el sistema enzimático citocromo P450 o por neutrófilos o monocitos activados. Los metabolitos podrían ser responsables de agranulocitosis y leucopenia u otros procesos inflamatorios descritos en la nefritis intersticial y miocarditis asociadas con el fármaco, mediante toxicidad directa o por un mecanismo inmunológico.

Recientemente se observó que la clozapina modula la red de citoquinas e influye en los niveles sanguíneos de IL-6 e IL-8 así como de receptores de IL-2 y de IL-6, entre otros. La elevación transitoria de la temperatura y del recuento de blancos en las primeras dos semanas de tratamiento probablemente se relacione con una respuesta inflamatoria, tal como lo sugiere el aumento de la IL-6, del factor de necrosis tumoral α y del factor estimulante de colonias de granulocitos. Tambiιn podrνa inducir un estado de inmunosupresiσn semejante al que se observa con ciclosporina A, proceso que aumentaría la susceptibilidad a infecciones durante el tratamiento. Sin embargo, es posible que los efectos a largo plazo difieran de las modificaciones inmunológicas que ocurren a corto plazo.

La expresión de algunas isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 aumenta o disminuye como consecuencia de una compleja interacción entre los cambios inducidos por clozapina en las citoquinas inflamatorias, hormonas de estrés y vías metabólicas. Se ha visto que el nivel y la actividad del sistema P450 se alteran durante la infección e inflamación.

La administración de endotoxina se acompaña de inhibición del metabolismo de las drogas por el sistema citocromo P450, con lo cual puede reducirse considerablemente el metabolismo de ciertos fármacos (por ejemplo, teofilina, que es metabolizada por la CYP1A2). Debido a que la clozapina se metaboliza esencialmente por esta vía es posible un efecto similar de la infección o de la inflamación sobre el metabolismo de la droga.

En los casos 2 y 4 el recuento de leucocitos fue relativamente bajo a juzgar por el cuadro clínico. El fenómeno podría obedecer, en opinión de los autores, a la inducción de apoptosis de granulocitos. Los hallazgos en los casos 1 y 3 sugieren que la clozapina per se podría ser causa de inflamación y de elevación de las citoquinas proinflamatorias. Es posible, concluyen, que la elevación transitoria de interleuquinas proinflamatorias inicie una cascada en la cual los granulocitos se activan con la formación de pequeñas toxinas que funcionan como haptenos. Estos eventos podrían, en definitiva, desencadenar una respuesta inflamatoria.

Ref : INET, SER, COMPET