SEROQUEL

TITULO : "Perfil Preclínico del Seroquel (Quetiapina): Agente Antipsicótico Atípico Farmacológicamente Similar a la Clozapina"

AUTOR : Goldstein JM

CITA : Schizophrenia: Breaking Down the Barriers 10:177-208, 1996

REVISTA : [Preclinical Profile of Seroquel (Quetiapine): An Atypical Antipsychotic with Clozapine-Like Pharmacology]

MICRO : Reseña sobre las propiedades farmacológicas del neuroléptico atípico quetiapina, predictoras de su acción antipsicótica con mínima incidencia de efectos extrapiramidales.

RESUMEN

Introducción

Durante muchos años, recuerda el autor, los investigadores han intentado ampliar los conocimientos sobre la etiopatogenia de la esquizofrenia más allá de la hipótesis que expresa que la enfermedad se debería a una hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos en regiones cerebrales de importancia esencial; este enfoque se apoya en la evidencia de que los agentes antipsicóticos (AA) son antagonistas dopaminérgicos (DA), y los agonistas de estos receptores desencadenan episodios psicóticos en humanos. Por ende, señala, la mayoría de los desarrollos utilizados para la evaluación de AA se basan en su antagonismo sobre los efectos de agonistas DA de acción indirecta (ej. anfetamina) o directa (ej. apomorfina).

La presente reseña informa sobre el perfil farmacológico del AA atípico quetiapina, desarrollado en base a pruebas conductuales, electrofisiológicas, neuroquímicas diseñadas para predecir la actividad antipsicótica y la probabilidad de efectos adversos extrapiramidales (EEP) y disquinesia tardía.

Evaluación de la Quetiapina en Pruebas Predictoras de los Efectos Antipsicóticos

En las pruebas clásicas para la evaluación de la actividad antipsicótica (ej. evitación condicionada en primates), refiere, la droga mostró actividad y potencia superior a la de la clozapina, en las especies más evolucionadas de primates no humanos. Además, revirtió las acciones de los agonistas DA en determinaciones efectuadas mediante técnicas conductuales o electrofisiológicas en ratones, ratas, gatos y monos.

Evaluación de la Quetiapina en Pruebas Predictoras de los EEP

A diferencia de los AA estandarizados, informa, el perfil de la quetiapina en las pruebas predictoras de la incidencia de EEP se caracterizó por baja afinidad por los receptores DA D2 y una mayor proporción de unión a receptores 5-HT2 (en relación a los D2); esta información fue posteriormente confirmada en estudios in vivo de la unión a receptores. La droga no produce supersensibilidad de los receptores D2 luego de su administración crónica: sólo induce un estado de catalepsia leve con dosis eficaces para el bloqueo de éstos.


Evaluación de la Quetiapina en Estudios Electrofisiológicos

La capacidad de una droga para revertir el efecto inhibitorio de la D-anfetamina sobre la descarga neuronal DA en la zona compacta de la sustancia nigra (A9) vinculada a la actividad motora, y en las áreas tegmentales ventrales asociadas con el cerebro límbico (A10) se ha utilizado como modelo predictor de la actividad antipsicótica potencial. La quetiapina, informa el autor, resultó eficaz en las pruebas predictoras de actividad antipsicótica (reversión de la acción de la D-anfetamina, inactivación de la despolarización de las células DA A10), pero fue relativamente ineficaz en las evaluaciones predictoras de EEP (inactivación de la despolarización de las células DA A9). Por ende, el fármaco tendría propiedades antipsicóticas, con mínima indicencia de EEP, lo cual demuestra claramente su similitud con la clozapina.

Evaluación de la Quetiapina en Estudios Neuroquímicos

A lo largo de un amplio espectro de receptores endógenos y clonados, refiere, la queatiapina exhibe propiedades de unión similares a las de la clozapina. Posee una afinidad relativamente superior por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5HT6 (vinculada a su afinidad por los receptores DA D2), afinidad moderada a alta por los receptores adrenérgicos a1 y a2, y por los histaminérgicos H1. No obstante, a diferencia de la clozapina, no tiene una afinidad apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos M1, lo cual se traduciría en una menor incidencia de efectos anticolinérgicos, en comparación con la clozapina.

Por otra parte, la quetiapina elevó los niveles de los metabolitos DA ácido homovanílico y DOPAC en el cerebro; ésto representaría un índice neuroquímico del bloqueo de los receptores DA2. Además, agrega, la administración aguda de la droga produce una elevación transitoria de los niveles plasmáticos de prolactina en ratas, lo cual resulta consistente con el perfil de un AA atípico.

Otros Estudios que Demuestran un Similar Perfil Farmacológico para la Quetiapina y la Clozapina

El haloperidol y la clozapina producen diferentes modelos de inducción de la expresión de los genes c-fos en el cerebro anterior; el primero aumenta la inmunorreactividad para estos genes tanto en las zonas motoras (mayor probabilidad de inducción de EEP) como en el cerebro límbico, y la segunda únicamente en este último. La administración aguda y crónica de quetiapina, señala, aumenta la expresión de estos genes en las áreas cerebrales límbicas, pero no en las regiones motoras. Además, con dosis antipsicóticas agudas y crónicas, sólo posee un mínimo potencial de inducción de distonía en monos Cebus sensibilizados al haloperidol o vírgenes de tratamiento con neurolépticos. Se ha postulado que los fármacos con bajo potencial de inducción de EEP también causarían menor incidencia de disquinesias tardías.

En un paradigma de discriminación de drogas en primates, la posibilidad de sustitución completa de la clozapina por la quetiapina aporta mayores evidencias de la similitud entre ambos perfiles farmacológicos.

La quetiapina también revierte la disrrupción inducida por la anfetamina en los comportamientos sociales del mono de Java, en forma similar a la acción de la clozapina pero diferente de la del haloperidol. Dado que este modelo reproduce la sintomatología negativa de la esquizofrenia, la quetiapina sería eficaz en este componente de la enfermedad.

Conclusiones

En base a los hallazgos preclínicos descritos, concluye el autor, la quetiapina poseería el perfil de un AA atípico, con menor potencial para la inducción de EEP en humanos.

Ref : INET , SER , PSIQ