ROSUVASTATINA

 

TITULO : Seguridad de la Rosuvastatina

AUTOR : Sheperd J, Hunninghake DB, Stein EA y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Safety of Rosuvastatin]

CITA : American Journal of Cardiology 94(1):882-888, Oct 2004

MICRO : Los autores concluyen, luego de la revisión de una base de datos que incluyó 12 400 pacientes que participaron de ensayos clínicos con rosuvastatina, que ésta tiene buenos niveles de seguridad y tolerancia con mayor efecto hipolipemiante que las demás drogas de su grupo.

 

La rosuvastatina es una opción terapéutica de mucho valor para los médicos y sus pacientes en el control de los niveles lipídicos, por lo que es importante evaluar su seguridad. El objetivo de este trabajo fue evaluar de manera exhaustiva la seguridad de la rosuvastatina, como también su tolerancia entre los límites aprobados, de 5 a 40 mg, utilizando una base de datos integrada de estudios clínicos que está compuesta por datos de 27 ensayos clínicos de fases II y III.

Métodos

Los pacientes estudiados presentaban distintos tipos de dislipidemias, incluso hipercolesterolemia familiar homocigota o heterocigota, hipercolesterolemia tipos IIa o IIb e hipertrigliceridemia tipo IV. Es más, se intentó incorporar pacientes lo más parecidos posible a los que serían candidatos a recibir este tipo de agentes en la práctica clínica. Por lo tanto, en los estudios de fase III no hubo límite de edad, participaron pacientes con falla renal leve a moderada con valores de creatinina £ 2.5 mg/dl, así como aquellos que presentaban patologías comúnmente asociadas con las dislipidemias, como hipertensión, diabetes y enfermedad cardiovascular.

Los datos sobre la seguridad de la rosuvastatina informados son tomados de un programa clínico multinacional de fases II/III. Los datos presentados en este trabajo representan la información recopilada por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. hasta el mes de agosto de 2003. La base de datos incluye estudios finalizados, sus fases de extensión y datos de laboratorios sobre ensayos que están en marcha en la actualidad.

La gran cantidad de pacientes (12 400 pacientes tratados con 5 a 40 mg de rosuvastatina) permite una evaluación detallada de las características de seguridad de la droga. Los estudios sobre rosuvastatina incluyen diseños con dosis fijas, con rangos de dosis, con titulaciones forzadas y titulaciones para alcanzar los objetivos pautados. El núcleo del programa consta de 20 estudios controlados con placebo u otras estatinas. El programa de desarrollo clínico de la rosuvastatina evaluó dosis de hasta 80 mg. Una vez terminado el programa se tomó la decisión de no aprobar el uso de una dosis de 80 mg ya que los beneficios en el efecto terapéutico de esta dosis no justifican los riesgos potenciales de su administración en la población general de pacientes con dislipidemia.

En los ensayos clínicos se llama efecto adverso a una condición médica que surge durante o después de la exposición al tratamiento en investigación; pero debe tenerse en cuenta que esta condición no necesariamente tiene relación causal con la exposición al tratamiento. Los efectos adversos asociados con el tratamiento son aquellos que surgen durante la fase terapéutica y aquellos que tienen lugar dentro de los 30 días de finalizado éste. Un efecto adverso serio se define como aquel que satisface al menos una de las siguientes opciones: fue fatal, puso en peligro la vida, produjo una anomalía congénita, requirió hospitalización prolongada o intervención médica o quirúrgica o resultó en una discapacidad. El número y porcentaje de pacientes que presentaron efectos adversos fue informado por su gravedad, para este análisis los índices de efectos adversos fueron informados independientemente de la evaluación realizada por los investigadores. A pesar de ello, se resaltan los efectos adversos que los investigadores informan como posiblemente relacionados con el tratamiento en estudio.

Como parte de un estudio comparativo de 52 semanas de duración entre rosuvastatina y atorvastatina se realizó a los pacientes un examen oftalmológico detallado durante el período inicial y nuevamente en la semana 50.

Los estudios de laboratorio se realizaron en un laboratorio central, uno para la región europea y otro para la americana y se mantuvieron normas estandarizadas de metodología, calibración y controles de calidad para el programa clínico de fase II/III.

Los incrementos significativos de GPT y GOT se definieron como aumentos en 3 veces del límite superior de normalidad (LSN) para el laboratorio en al menos 2 o más mediciones. Los aumentos clínicamente significativos de creatinquinasa (indicador sensible de daño muscular) se definió como un aumento mayor de 10 veces del LSN para el laboratorio. La presencia de este valor de creatinquinasa acompañado de sintomatología muscular se consideró como diagnóstico de miopatía. Datos de todos los estudios controlados en curso actualmente se utilizaron para evaluar la aparición de proteinuria sobre la base de los cambios en los niveles de proteínas en la orina, evaluados por medio de tiras reactivas desde negativo a 2 o más cruces, desde el inicio del estudio hasta el último control.

Resultados

Entre las características demográficas de la población en estudio se destacaron la gran cantidad de pacientes mayores de 65 años y de mujeres, pacientes que presentan patología cardiovascular, diabetes, hipertensión e insuficiencia renal. Los 8 pacientes menores de 18 años estaban incluidos en un estudio de hipercolesterolemia familiar homocigota. En lo que respecta a la exposición a la rosuvastatina los pacientes que recibieron 10 mg tuvieron el mayor índice de exposición.

En los estudios controlados con placebo la evaluación de los efectos adversos independientemente de su etiología dio como resultado 57.4% en los pacientes que recibieron 5 a 40 mg de rosuvastatina (n = 744) y en 56.8% de los que recibieron placebo (n = 382). Los efectos adversos relacionados con el tratamiento de acuerdo con los investigadores se presentaron en 16% de los pacientes que recibieron rosuvastatina y en 17.8% de los que recibieron placebo. La proporción de pacientes que presentaron efectos adversos que llevaron a la discontinuación del tratamiento fue 3.2% en los pacientes que recibieron de 5 a 40 mg de rosuvastatina y 4.7% en los pacientes que recibieron placebo.

En los estudios con dosis fijas de estatinas se observó un porcentaje similar de efectos adversos tanto en su incidencia como en su gravedad en los pacientes tratados con las distintas estatinas. Los efectos adversos más comunes fueron faringitis, cefaleas, dolor, mialgia, diarrea y dolor abdominal. En lo que respecta a las distintas dosis de rosuvastatina se observó mayor porcentaje de efectos adversos con la dosis de 5 mg (59.3%), lo mismo ocurrió con el porcentaje de efectos adversos atribuidos a la medicación administrada en el estudio (17.3%). La presencia de mialgias, independientemente de su causa, se informó en 3.1% de los pacientes que recibieron de 5 a 40 mg de rosuvastatina.

En el programa clínico de rosuvastatina la aparición de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue baja y no se atribuyeron muertes al tratamiento con el fármaco. La evaluación oftalmológica no reveló datos de importancia. Los efectos adversos hepáticos fueron pocos y similares para las distintas dosis de rosuvastatina, en la mayoría de los casos los aumentos de GPT fueron transitorios y se resolvieron o mejoraron a lo largo del estudio. En los ensayos que comparan las distintas estatinas se encontró un aumento significativo de la GPT en la misma proporción (0.2%) para los distintos grupos de pacientes que recibieron las distintas drogas. La evaluación de los efectos en músculo esquelético dio como resultado un aumento de la creatinquinasa 10 veces por encima del límite superior de normalidad en 0.4%, 0.2%, 0.2%, y 0.4% en las dosis de 5, 10, 20 y 40 mg de rosuvastatina, respectivamente.

En la comparación con otras estatinas, las rosuvastatina igualó a la simvastatina con 0.2%, éste fue el valor de creatinquinasa más elevado en comparación con el resto de las drogas. Entre los casos de miopatía que se presentaron se realizaron las siguientes consideraciones. En un paciente que recibía 20 mg de rosuvastatina se consideró un efecto adverso posiblemente relacionado con la droga. En un paciente que recibió 40 mg de rosuvastatina, que presentó mopatía relacionada con el ejercicio no se consideró causada por el tratamiento. Otros dos pacientes presentaron miopatía, ambos tratados con 80 mg de rosuvastatina, a uno de ellos se le diagnosticó rabdomiólisis, la cual remitió luego de la interrupción del tratamiento.

En la evaluación de los efectos adversos renales se observó proteinuria en menos del 1% de los pacientes que recibieron dosis de 5 a 20 mg de rosuvastatina y en 1.2% de los pacientes que recibieron 40 mg de rosuvastatina. Los hallazgos de proteinuria fueron transitorios en muchos casos, reversibles y no se asociaron a alteraciones a largo plazo en la función renal de los pacientes. Entre los pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo su función renal no se deterioró, independientemente de la edad, el sexo, la hipertensión o la diabetes y de su función renal al comienzo del estudio. La evaluación de la tolerancia a la rosuvastatina en los distintos subgrupos de pacientes, teniendo en cuenta tanto características demográficas como comorbilidades asociadas no ofreció diferencias significativas. En lo que respecta al grupo de pacientes que lograron alcanzar los niveles esperados de colesterol LDL, no presentaron efectos adversos inesperados ni tampoco un aumento en la aparición de efectos adversos asociados comúnmente al tratamiento con estatinas.

Discusión

El programa clínico de fase II/III de la rosuvastatina fue diseñado para estudiar una población de pacientes representativa de aquellos que son potenciales candidatos a recibir este tipo de medicamentos en la práctica clínica. La rosuvastatina fue bien tolerada en un amplio espectro de pacientes y el tipo y la aparición de efectos adversos, incluidos los índices de efectos adversos serios y relacionados con el tratamiento fueron similares a los observados en los grupos que recibieron placebo y otras estatinas.

Los pacientes que lograron alcanzar los objetivos en lo que respecta a los niveles de colesterol LDL presentaron menos efectos adversos en comparación con la población general de pacientes que recibieron rosuvastatina, lo cual sugiere que una terapéutica hipolipemiante agresiva con rosuvastatina no afecta sus características de seguridad. En lo que respecta a los efectos de la rosuvastatina en el hígado y el músculo esquelético, aumentos clínicamente significativos tanto de la GPT como de la creatinquinasa se presentaron con baja frecuencia. La aparición de miopatía en los pacientes tratados con 5 a 40 mg de rosuvastatina fue similar a la observada con las otras estatinas que se encuentran actualmente en el mercado. No hubo casos de rabdomiólisis en los pacientes que recibieron dosis £ 40 mg de rosuvastatina. La detección de proteinuria no sugirió en las evaluaciones a largo plazo que este hecho sea predictivo de algún cambio agudo o progresivo en la función renal.

Los resultados sobre la seguridad de la rosuvastatina en este programa deben ser ubicados en el contexto particular que ciertas características distintivas le dan a este trabajo. Estas son: la ausencia de un límite superior en la edad de los pacientes, un límite superior de creatinina sérica de 2.5 mg/dl para la incorporación al estudio y la participación de más de 6 500 pacientes con algún grado de insuficiencia renal. Estos criterios de inclusión se implementaron para asegurar que esta evaluación se llevara a cabo en un amplio grupo de pacientes y con una definición ampliada de la función renal que generalmente se utiliza en los estudios sobre estatinas.

En general, la rosuvastatina fue bien tolerada en este programa clínico, sin embargo, la indicación de este tratamiento debe basarse siempre en la evaluación del riesgo-beneficio. También se mostró en este estudio que los pacientes tratados con rosuvastatina alcanzaron en mayor medida los objetivos internacionales en lo que respecta a niveles sanguíneos de colesterol que los que fueron tratados con otras estatinas. En las dosis de 10 a 40 mg la rosuvastatina también produjo cambios beneficiosos en el perfil lipídico general de los pacientes.

Ref: ROSUVAST