PSIQUIATRIA

 

TITULO : Los Efectos Electroencefalográficos Dependientes de la Dosis de Zolpidem Aportan Indicios Acerca de la Selectividad in Vivo del Subtipo A del Receptor para GABA

AUTOR : Visser S, Wolters F, Van der Graaf P y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Dose-Dependent EEG Effects of Zolpidem Provide Evidence for GABA_A Receptor Subtype Selectivity in Vivo]

CITA: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 304(3):1251-1257, Mar 2003

MICRO : La activación que provoca el zolpidem sobre dos subtipos de receptores GABA puede definirse y cuantificarse in vivo con el empleo del electroencefalograma como criterio primario de valoración.

 

 

El receptor GABA_A es una proteína heterooligomérica compuesta por cinco subunidades que conforman un canal para el cloro. Hasta la fecha, se han descrito diversas subunidades de este receptor y sus isoformas (alfa₁-alfa₆, beta₁-beta₃, gamma₁-gamma₃, delta, épsilon, pi, rho). En teoría, estas subunidades pueden armar o ensamblar diversos subtipos de receptores GABA_A. Sin embargo, en el sistema nervioso central, los receptores GABA funcionales están formados principalmente por la combinación de las subunidades alfa, beta y gamma.

De acuerdo a la clasificación tradicional, las benzodiazepinas ejercen sus acciones hipnóticas/ansiolíticas a través de su unión a dos sitios farmacológicos distintos, omega₁ (BZ1) y omega₂ (BZ2), los cuales fueron determinados según las diferentes afinidades al CL 218.872 y al zolpidem, respectivamente. Al mismo tiempo, se ha observado en las investigaciones in vitro que el zolpidem, un hipnótico de la clase de las imidazopiridinas, difiere de las benzodiazepinas convencionales (flunitrazepam y diazepam) y de otros hipnóticos (como la zopiclona). El zolpidem presenta una elevada afinidad por los receptores GABA_A que expresan las subunidades alfa₁ y una afinidad relativamente baja por los que expresan alfa₂, alfa₃ y alfa₅, mientras que para las benzodiazepinas las afinidades son similares para los diferentes subtipos del receptor. Además, se ha establecido que las subunidades alfa de tipo 1 median los efectos hipnóticos y sedantes, mientras que las de tipo 2, 3 y 5 están involucradas en las propiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes.

En este trabajo, los autores analizaron si se podía detectar y cuantificar in vivo la selectividad según estos subtipos diferentes. Para este fin, se administraron dosis crecientes del fármaco a ratas de laboratorio y se analizaron las relaciones entre la concentración y el efecto de la droga según un modelo descriptivo y un modelo farmacocinético y farmacodinámico.

Métodos y materiales

Se emplearon ratas macho Wistar, con un peso promedio de 305 g. Nueve días antes del comienzo de los experimentos se implantaron 7 electrodos dentro del cuero cabelludo de los animales y tres días antes se introdujo un catéter en la arteria femoral para la recolección periódica de muestras de sangre y uno en la vena yugular interna para la administración de medicación. Estas ratas fueron distribuidas en cuatro grupos al azar, los cuales recibieron excipientes, 1.25, 5 o 25 mg de zolpidem. La equivalencia de dichas dosis fue de 4.0 ± 0.1, 16.7 ± 0.4 y 83.1 ± 1.1 mg/kg, respectivamente.

Para el control del nivel de alerta los animales se colocaron en una rueda giratoria, para evitar la interferencia de los patrones de sueño con los experimentos. Los registros pertenecientes a las derivaciones electroencefalográficas colocadas en el hemisferio izquierdo se realizaron en forma continua. Como parámetro de la intensidad del efecto de la administración de zolpidem, el cual se administró mediante una bomba de infusión, se emplearon las amplitudes en la banda de frecuencia beta del electroencefalograma. El curso en el tiempo de las concentraciones plasmáticas de la droga y el cambio en la amplitud de la frecuencia electroencefalográfica conformaron el criterio farmacodinámico de valoración.

Resultados

El modelo farmacocinético de tres compartimientos describió mejor los perfiles de concentración-tiempo con las tres dosis de zolpidem. La fracción libre en el plasma fue de 4.2 ± 0.1% y fue independiente de la concentración.

La administración de excipiente no tuvo efectos electroencefalográficos. El efecto máximo se incrementó con el aumento de la dosis. Debido a la fase prolongada de eliminación, los efectos de la dosis de 83 mg/kg no retornaron por completo a los valores iniciales durante el curso del experimento.

El empleo del modelo de dos sitios de unión, en comparación con el de un solo sitio según el modelo farmacocinético/farmacodinámico fue capaz de describir con éxito todas las relaciones entre las concentraciones y los efectos. El parámetro estimado para la afinidad in vivo con respecto al sitio 1 fue de 97 ± 40 y de 33 100 ± 14 800 ng/ml para el segundo. Es importante mencionar que en diversos animales, en especial entre aquellos asignados a las dosis de zolpidem más elevadas, se observó un patrón bifásico de concentración y efecto con el empleo del método basado en el mecanismo, mientras que en el modelo descriptivo este patrón no pudo ser observado.

Discusión

En esta investigación se estudió la relación entre la concentración y el efecto del zolpidem en ratas conscientes, mediante el empleo del cambio en el espectro de la frecuencia beta del electroencefalograma como criterio farmacodinámico de valoración. Se conoce que el espectro de esta frecuencia refleja la activación del receptor GABA_A.

Los resultados hallados sugieren que la activación de dos subtipos de receptores por este agente puede definirse y cuantificarse con el empleo de la frecuencia electroencefalográfica beta con la utilización de un abordaje integrado basado en mecanismos farmacocinéticas y farmacodinámicos. El modelo descriptivo, por el contrario, no puede explicar adecuadamente estas observaciones.

Se pudo observar, además, que el abordaje mediante un modelo farmacocinético y farmacodinámico arrojó estimaciones de afinidad para dos sitios de unión (97 ± 40 y 33 100 ± 14 800 ng/ml, que corresponden a 315 nM y 107 µM).

 

Ref: PSIQ