PSIQUIATRIA
TITULO : Farmacocinética y Farmacodinamia Comparativa de los Hipnosedantes de Acción Corta Zaleplón, Zolpidem y Zopiclona
AUTOR : Drover DR
TITULO ORIGINAL: [Comparative Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Short-Acting Hypnosedatives Zaleplon, Zolpidem and Zopiclone]
CITA: Clinical Pharmacokinetics 43(4):227-238, 2004
MICRO : La farmacocinética y farmacodinamia del zaleplón, zolpidem y la zopiclona son significativamente diferentes respecto de las benzodiazepinas, lo que los convierte en fármacos únicos para el tratamiento de varios tipos de insomnio.
Los trastornos del sueño pueden ser definidos como la dificultad para conciliar o mantener el sueño. Durante décadas las benzodiazepinas (BZD) han sido el pilar del tratamiento del insomnio; su blanco farmacológico es el complejo del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Este receptor es un complejo proteico de transmembrana con sitios múltiples de unión de ligandos. El complejo GABAA es uno de los principales receptores inhibitorios del sistema nervioso central (SNC) y funciona como un canal iónico que altera la conductancia del ion cloruro a través de las membranas celulares. Recientemente se han desarrollado compuestos no benzodiazepínicos que activan al complejo en forma similar a las BZD. El zaleplón, zolpidem y la zopiclona son hipnosedantes de las clases pirazolopirimidina, imidazopiridina y ciclopirrolona, respectivamente. Tanto las BZD como las no BZD producen un aumento de la conductancia del cloruro con la consecuente inhibición del sistema, lo que determina la sedación. El zaleplón, zolpidem y la zopiclona tienen ventajas respecto de las BZD, drogas conocidas por provocar insomnio de rebote, tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia.
Farmacodinamia
Las BZD se unen al receptor GABAA en sitios que son distintos a los de la unión del GABA, modulando alostéricamente la actividad del canal de cloro. Las diferentes isoformas del GABAA parecen mediar efectos neurológicos y conductuales distintos. La mayoría de las BZD parecen unirse adecuadamente a todas las clases de receptores GABAA y las no BZD presentan afinidades distintas por los diferentes isotipos. Sin embargo, los estudios han mostrado que el antagonista benzodiazepínico flumazenil puede antagonizar los efectos del zaleplón. Debido a la variación en sus afinidades (especialmente por la subunidad alfa), este grupo de hipnosedantes presenta propiedades farmacodinámicas diferentes de las que poseen las BZD y los estudios de afinidad con radioligandos han mostrado que también existen diferencias de afinidad entre estas 3 drogas.
Tratamiento del insomnio y efectos sobre los estadios del sueño
El uso principal de estos fármacos es el tratamiento del insomnio y existen muchos factores a considerar cuando se evalúa su eficacia: latencia del sueño, duración, calidad y los efectos residuales de la droga. Idealmente, la inducción del sueño debería ser rápida y el tipo de sueño reparador y sin efectos residuales debidos al fármaco. El zaleplón y el zolpidem, a diferencia de las BZD, se caracterizan por preservar las etapas 3 y 4 del sueño (con ausencia de movimientos oculares rápidos, NREM) y al ser éste un patrón de sueño más natural, se infiere que es más reparador. El tratamiento con zaleplón durante los despertares nocturnos da por resultado individuos alertas el día siguiente y con efectos residuales mínimos en comparación con los obtenidos con zolpidem, zopiclona o flurazepam.
La dosis apropiada de zaleplón para acortar la latencia del sueño y mejorar su calidad es de 5-10 mg. El zaleplón y el zolpidem (10 mg) producen una latencia similar y el último es más efectivo en aumentar la duración del sueño, debido probablemente a que su vida media de eliminación es más prolongada. Si el mantenimiento del sueño es el objetivo principal del tratamiento, la mejor elección es el zolpidem, ya que su vida media permite obtener un efecto farmacológico más continuo y con menos efectos residuales que los de la zopiclona.
La zopiclona ha sido comparada con una variedad de BZD y los resultados indicaron que posee una eficacia similar o superior en el tratamiento del insomnio. Una comparación entre zaleplón (5 y 10 mg) y zopiclona (7.5 mg) sugiere que la zopiclona quizá tenga efectos residuales más prolongados, hasta 12 horas después de la administración. La zopiclona prolongó las etapas 2 y 4 del sueño NREM con una disminución significativa del sueño REM. Este cambio en el patrón del sueño sobre las etapas 1 y 2 fue aparente con la zopiclona, pero no con el zolpidem. Ambos fármacos produjeron un aumento similar en el sueño de ondas lentas.
El zolpidem induce un patrón onírico diferente que las BZD, en tanto que la zopiclona presenta un patrón electroencefalográfico (EEG) similar. Por otra parte, tanto la zopiclona, como el zaleplón y el zolpidem producen menos insomnio de rebote que las BZD.
Efecto antiepiléptico
Las 3 drogas tienen una capacidad variable para suprimir la actividad convulsiva. El zaleplón ha mostrado una eficacia leve en los modelos animales de convulsiones inducidas con pentilentetrazol, isoniazida, bicuculina, picrotoxina, estricnina y electroshock. Parece que en las ratas el zaleplón fue más potente para inhibir las convulsiones que el zolpidem. La zopiclona mostró un efecto similar en los modelos animales.
Efecto ansiolítico
Existen datos que sugieren que el efecto ansiolítico puede ser mediado por isoformas específicas del complejo GABA. Un estudio que comparó los efectos del zaleplón y el zolpidem mostró que tienen un potencial ansiolítico leve similar. El efecto quizá sea mediado por componentes del receptor GABA por el cual el zaleplón y el zolpidem tienen baja afinidad.
El alpidem es otra droga del mismo grupo muy afín por el receptor, que mostró producir una ansiólisis más potente y que no se ha comercializado debido a su toxicidad hepática. La zopiclona también muestra una afinidad elevada, exhibe efectos ansiolíticos más importantes que el zolpidem y zaleplón, y estudios recientes señalaron que el isómero S produjo un alivio de la ansiedad más efectivo que el compuesto racémico, otorgándole a este fármaco un perfil clínico único en este sentido.
Efecto amnésico
El tratamiento con zaleplón resultó en menos amnesia que el triazolam y flurazepam en las ratas y menos el zolpidem (en dosis terapéuticas) en seres humanos. Estos resultados muestran que la hipótesis acerca de que el déficit de memoria se relaciona directamente con el nivel de sedación no es válida. Los casos comunicados indican que el zaleplón no altera la memoria cuando se lo utiliza en dosis clínicas normales y sí cuando se emplean dosis mayores. El zolpidem y la zopiclona alteran la memoria de corto plazo y disminuyen la de retención, aunque sin evidencia de amnesia retrógrada. El alpidem, cuando se lo utilizó a las dosis propuestas para la ansiedad, también presentó un efecto leve sobre la memoria. Esto quizá sustente la opinión de que la selectividad de la subunidad alfa del receptor GABAA puede no tener un efecto amnésico directo hasta que el nivel de sedación altera la capacidad de adquirir información.
Efecto psicomotor
El zaleplón exhibió efectos mínimos en las pruebas de desempeño o psicomotoras en comparación con placebo, zolpidem o zopiclona. Esta última produjo una disminución significativa en los puntajes de las pruebas de desempeño comparada con el placebo durante los despertares nocturnos, pero ninguna diferencia a la mañana siguiente.
Efectos adversos
Los individuos que recibieron zaleplón o zolpidem han informaron alteraciones visuales que consistieron en la sensación de rotación del cuarto (spinning room), oscilación de la luz o cambios en la percepción de los colores. Los efectos adversos más frecuentes comunicados para la zopiclona fueron el sabor metálico y la sequedad bucal, además de sedación y cansancio.
Farmacocinética
Estructura y metabolismo
Los 3 compuestos se asemejan estructuralmente. El zaleplón posee un metabolismo de primer paso hepático significativo y una biodisponibilidad del 30%. El zolpidem se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad del 70%, la cual no es afectada por la dosis. La zopiclona se absorbe de manera similar al zolpidem y su biodisponibilidad es del 75%.
El zaleplón alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx) en aproximadamente 0.7-1.1 hora (tmáx) con una vida media de eliminación terminal (t1/2beta) de 1 hora y su distribución se describe adecuadamente con el modelo farmacocinético de un único compartimiento. La Cmáx y el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) son proporcionales a la dosis hasta los 60 mg de una dosis oral. El zolpidem y el zaleplón tienen t1/2 similares (1 hora) y la de la zopiclona es de 1-2 horas.
El volumen de distribución y la depuración del zaleplón y zolpidem son independientes de la dosis. En comparación con el zaleplón, el zolpidem tiene un volumen de distribución más pequeño luego de dosis de 10 mg (275 versus 66 litros) La depuración del zaleplón es mayor que la del zolpidem e independiente de la dosis.
El zaleplón se metaboliza por la aldehído oxidasa y el citocromo P450 (CYP), fundamentalmente por la isoenzima CYP3A4. Ninguno de los metabolitos encontrados posee actividad farmacológica. Menos del 1% de la droga se elimina sin cambios por la orina.
El zolpidem tiene un metabolismo hepático importante a través de una variedad de isoenzimas CYP. Las rutas metabólicas principales son la oxidación y la hidroxilación, las cuales generan metabolitos carentes de actividad farmacodinámica. Del 48% al 67% de estos productos se eliminan por la orina y el resto por la bilis.
La zopiclona se comercializa como una mezcla racémica que presenta metabolismo hepático. Los dos enantiómeros tienen tasas metabólicas diferentes por lo que exhiben curvas de eliminación bifásicas.
Poblaciones especiales
Ancianos: Los estudios mostraron que la edad no afecta la farmacocinética del zaleplón, pero son muy pocos los que se ha llevado a cabo al respecto. En los ancianos existe un aumento de la Cmáx y el ABC para el zolpidem, lo que quizá requiera una reducción de la dosis. Por el contrario, en niños, el zolpidem posee una tmáx menor y una ABC reducida, lo que sugiere una duración de acción disminuida en comparación con los adultos.
La zopiclona mostró un aumento de la biodisponibilidad, t1/2beta y ABC en los ancianos. La tendencia a aumentar el ABC y disminuir la depuración quizá refleje una disminución gradual de la función orgánica o cambios en el volumen de distribución a medida que la edad se incrementa.
Pacientes con alteraciones renales y hepáticas: La eliminación del las tres drogas disminuyó significativamente en los pacientes con insuficiencia hepática, por lo que ante cualquier alteración en la función de este órgano debe reducirse la dosis inicial del fármaco. Debido a que el sistema renal no contribuye significativamente con la eliminación del zaleplón y el zolpidem, sus respectivas cinéticas no se afectarán en los pacientes con alteraciones de la función renal.
La unión a proteínas puede cambiar en la insuficiencia renal, lo que provoca un efecto en la extracción hepática de estas drogas.
Interacciones medicamentosas
El zaleplón presenta interacciones con la tioridazina, pero poco efecto sobre la farmacocinética de la digoxina o el ibuprofeno. Las interacciones farmacodinámicas con otros hipnosedantes han probado ser aditivas. Debido a que el zaleplón no sólo depende de los sistemas CYP para metabolizarse, es de esperar que las drogas que inhiben el CYP3A4 afecten menos su metabolismo que el del zolpidem o la zopiclona.
Se ha comunicado la alteración de la cinética del zolpidem cuando se lo coadministra con la sertralina, el ketoconazol, itraconazol, fluconazol y la rifampicina, aunque sin consecuencias clínicas significativas.
Por el contrario, la rifampicina redujo de manera importante la Cmáx y la eliminación de la zopiclona y la asociación de ésta con el itraconazol aumentó el ABC y el tiempo de eliminación del hipnótico, aunque sin correlato clínico. Este fármaco también mostró posibles interacciones con la eritromicina y la nefazodona.
Discusión
Un estudio previo había desarrollado un modelo matemático para relacionar las concentraciones plasmáticas de zaleplón y zolpidem con varias mediciones de sus efectos farmacodinámicos. Ese estudio mostró que el efecto farmacológico podía relacionarse con la concentración plasmática y que concentraciones similares de zolpidem producían mayores efectos psicomotores que el zaleplón. Cuando estos dos fármacos igualan sus concentraciones plasmáticas, el zaleplón induce un nivel mayor de sedación lo que remarca que las diferencias en las respuestas farmacodinámicas son propias de cada droga e independientes de la concentración.
Cuando se considera al zaleplón, zolpidem y la zopiclona para el tratamiento del insomnio, existen bases farmacocinéticas para la elección del fármaco correcto y la información de esta revisión indica que se debería recomendar la utilización del zaleplón para aquellos pacientes con una latencia del sueño prolongada, mientras que el zolpidem y la zopiclona quizá sean más apropiados para aquellos con despertares nocturnos.
Conclusión
La farmacocinética y farmacodinamia del zaleplón, zolpidem y la zopiclona convierten a estos hipnosedantes en una alternativa ventajosa respecto de las benzodiazepinas en el tratamiento del insomnio.
Ref: PSIQ