ONCOLOGIA

 

TITULO : Quimioterapia para el Cáncer de Vejiga Localmente Avanzado y Metastásico

AUTOR : von der Maase H y Sengelov L

TITULO ORIGINAL: [Chemotherapy in Locally Advanced and Metastatic Bladder Cancer]

CITA: American Journal of Cancer 4(1):1-13, 2005

MICRO : Los esquemas de quimioterapia promisorios para pacientes con cáncer de vejiga avanzado incluyen gemcitabina y cisplatino o un taxano y cisplatino, paclitaxel e ifosfamida.

 

 

Introducción

La quimioterapia (QT) cumple un papel muy importante en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células transicionales (CCT) del tracto urotelial localmente avanzado y metastásico. Los esquemas de QT evolucionaron con el agregado de nuevas drogas y combinaciones que logran índices de respuesta de hasta 75% a 80%. Los adelantos en las técnicas radiológicas incrementaron la precisión de la estadificación, con diagnósticos más tempranos y mejoría en la respuesta y en la supervivencia. Los pacientes con cáncer urotelial metastásico tienen una media de edad de 70 años y pueden presentar trastornos pulmonares o cardiovasculares debido al tabaquismo, y su función renal puede estar comprometida por obstrucción del tracto urinario. En los ancianos, los cambios que afectan la farmacodinamia y farmacocinética pueden dificultar la aplicación de QT. El cisplatino requiere aplicación intravenosa de fluidos para evitar daño renal, con el riesgo de sobrecarga en este grupo etario.

Si bien el índice de supervivencia a largo plazo es de sólo 4% a 10% con QT, es importante la mejoría en la supervivencia global. En los pacientes con mejor pronóstico se puede utilizar QT intensiva y, en aquellos con peor pronóstico, QT con toxicidad limitada y efecto paliativo. A continuación se describe el progreso en la QT para CCT del tracto urotelial localmente avanzado y metastásico.

QT no combinada

Las drogas con actividad como agente único incluyen cisplatino, metotrexate, doxorrubicina, vinblastina, ifosfamida, gemcitabina y taxanos.

El cisplatino como droga única presentó un índice de respuesta (IR) de 12% a 31%, con una supervivencia media (SM) de 5 a 7 meses.

La doxorrubicina mostró un IR de 19% y una SM de 28 semanas, en comparación con la combinación de doxorrubicina y cisplatino. Un estudio reciente halló un IR de 20% con toxicidad hematológica leve con doxorrubicina pegilada liposomal en dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas como tratamiento de primera línea en 34 pacientes con enfermedad metastásica.

La vinblastina indicó -en 1 solo estudio- un IR de 18% en 37 pacientes. En un estudio con 57 pacientes, la vinflunina como terapia de segunda línea reveló un IR de 17%.

En conjunto, hay 7 estudios con gemcitabina sola con una respuesta global de 25% y un índice de respuesta completa (RC) de 9%. La eficacia parece ser independiente de la aplicación previa de QT con cisplatino o no.

En un estudio con paclitaxel en 26 pacientes sin QT previa, el IR global fue de 42%, con duración media de respuesta > 7 meses y una SM de 8.4 meses. La toxicidad grado 3-4 más importante fue neutropenia en 23% de los pacientes. En otro estudio se aplicó 175 mg/m2 cada 3 semanas, con un IR de 30%. La respuesta y toxicidad fueron similares en pacientes con función renal normal y reducida. En un estudio de fase II, con aplicación de 200 mg/m2 de paclitaxel cada 21 días en 14 pacientes, resultó en respuesta parcial (RP) en un paciente y la toxicidad hematológica, pronunciada.

Dos estudios evaluaron el efecto de docetaxel como droga única: uno como droga de primera línea y el otro, de segunda línea. En el primero, 14% obtuvo RC y 17%, RP; la toxicidad grado 3-4 más frecuente fue neutropenia (26%), con neutropenia febril/sepsis en 5%. El segundo estudio se realizó en 30 pacientes luego de QT con cisplatino: 13% logró RP, la SM fue de 9 meses y la neutropenia grado 3-4; el evento adverso más frecuente (83%), con neutropenia febril o infección en 505 de los pacientes.

El pemetrexed es un antifolato de nueva generación. En un estudio, como QT de segunda línea en dosis de 500 mg/m2 cada 21 días, con suplemento de folato, vitamina B12 y dexametasona, la toxicidad fue de leve a moderada y el IR global, de 15%.

En una investigación donde se evaluó la toxicidad y eficacia de tratuzumab en combinación con QT en pacientes con cáncer urotelial avanzado con sobreexpresión de HER-2 (un receptor expresado en un número significativo de CCT), los resultados de fase II no mostraron mejoría en comparación con el efecto de la QT sola.

 

QT combinada

Los esquemas combinados más estudiados para el CCT metastásico han sido cisplatino más metotrexato con vinblastina o sin ella (CM y CMV) y la combinación de 4 drogas MVAC (metotrexato + vinblastina + doxorrubicina + cisplatino). CMV resultó superior a MV en un estudio de 214 pacientes que demostró el impacto significativo del cisplatino en la supervivencia y justificó el uso de rutina de la QT combinada basada en cisplatino.

La ventaja sobre la supervivencia de MVAC se demostró en 2 estudios aleatorizados de fase III, en comparación con cisplatino solo y con cisplatino, ciclofosfamida y doxorrubicina (CISCA) con una SM de 48.3 semanas para MVAC y 36 para CISCA.

Sobre la base de los resultados promisorios obtenidos con la combinación gemcitabina + cisplatino (GC) en el contexto de fase II, en 1996 se inició una investigación de fase III donde se la comparó con MVAC. La eficacia resultó similar respecto de la respuesta (49% vs. 46%), el tiempo hasta la enfermedad progresiva y la supervivencia media (13.8 vs. 14.8 meses). Las diferencias importantes respecto de la toxicidad entre MVAC y GC fueron neutropenia febril (14% vs. 2%), neutropenia y sepsis (12% vs. 1%), infección grado 3-4 (15% vs. 3%) y mucositis grado 3-4 (22% vs. 1%). Sobre la base de la relación superior beneficio-riesgo de GC en comparación con MVAC, los autores concluyeron afirmando que GC debería considerarse como tratamiento estándar en pacientes con CCT localmente avanzado y metastásico.

Otros esquemas con cisplatino incluyen cisplatino + paclitaxel; cisplatino + docetaxel; cisplatino + gemcitabina + paclitaxel (IR 78%, RC 28%, SM 15.8 meses) o docetaxel (IR 66%, RC 29%, SM 15.5 meses) y cisplatino + paclitaxel + ifosfamida (IR 68%, RC 23%, SM 20 meses).

Los esquemas sin cisplatino contienen gemcitabina + paclitaxel; gemcitabina + paclitaxel + carboplatino; gemcitabina + docetaxel; gemcitabina + ifosfamida; gemcitabina + epirrubicina; gemcitabina + carboplatino u oxaliplatino; paclitaxel + carboplatino; paclitaxel + ifosfamida; carboplatino + metotrexato + vinblastina y carboplatino + vinblastina.

Factores pronósticos y supervivencia a largo plazo

La implementación de nuevas drogas en combinaciones de 2 o 3 aumentó la probabilidad de respuesta y la supervivencia a largo plazo. Dentro de los factores pronósticos, se encuentran la localización de la enfermedad, el estado general y los factores bioquímicos (hemoglobina, creatinina, fosfatasa alcalina y otras enzimas); los 2 últimos reflejan el impacto de la enfermedad sobre la función de los órganos y no son específicos de la enfermedad. Los factores pronósticos son importantes para estratificar pacientes en diferentes estudios y para evaluar los resultados de estudios de fase II; los factores predictores de respuesta a la QT son relevantes cuando la respuesta y la supervivencia a largo plazo son el objetivo del tratamiento. Varios estudios investigaron diferentes marcadores moleculares relacionados con las características de las células malignas, y algunas proteínas involucradas en la resistencia y regulación del ciclo celular se asociaron con la respuesta a la QT, pero no se documentaron pruebas de predictores definitivos.

La posibilidad de diseñar un tratamiento cuyo blanco sean las moléculas involucradas en la transducción de señales en las células malignas constituye una de las perspectivas futuras. En la actualidad, se encuentran en estudio los anticuerpos monoclonales, los inhibidores enzimáticos y las drogas antiangiogénicas, los cuales podrían aplicarse en el futuro al tratamiento del cáncer de vejiga metastásico.

Conclusiones

Durante la primera parte de la década del ochenta, la QT con una sola droga se empleó para el cáncer urotelial avanzado. Debido a los diferentes perfiles de toxicidad de varias drogas activas, el período siguiente comprendió la exploración de combinaciones de drogas. Por unos años, el esquema estándar en pacientes con buen pronóstico y función renal normal fue MVAC. Sin embargo, éste se reemplazó en la mayoría de los centros con GC, que posee eficacia similar pero menor toxicidad.

Los nuevos esquemas promisorios incluyen las combinaciones de gemcitabina y uno de los taxanos con cisplatino o sin él y la triple combinación de cisplatino, paclitaxel e ifosfamida. En la actualidad, la combinación de gemcitabina, cisplatino y paclitaxel se compara con el esquema de GC en un estudio internacional aleatorizado.

Las combinaciones de drogas más efectivas pueden curar del 15% a 20% de los pacientes con buen estado general sin metástasis viscerales. Los pacientes con una buena respuesta primaria son candidatos para la cirugía posterior o la radioterapia de la enfermedad residual.

El tratamiento de pacientes con mal pronóstico, en especial con compromiso de la función renal, presenta un desafío y aún resta determinar su mejor tratamiento, que equilibre entre eficacia y toxicidad. El uso de drogas sin toxicidad renal -gemcitabina en combinación con paclitaxel- es efectiva, pero los pacientes con mal pronóstico presentan mayor toxicidad hematológica.

En general, los resultados de la QT de segunda línea han sido desalentadores. En la actualidad, se investigan nuevas drogas como pemetrexed y vinflunina para el tratamiento de segunda línea. Sin embargo, concluyen los autores, a los pacientes con una buena respuesta primaria a la QT -como MVAC o GC- debería ofrecérseles QT combinada de reinducción e incluirlos en estudios con drogas nuevas de segunda línea.

 

Ref: ONCO