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TITULO : "Mirtazapina - Revisión de su Uso en la Depresión Mayor."

AUTOR : Holm KJ , Markham A

CITA : Drugs 57(4):607-631, 1999

REVISTA : [Mirtazapine - A Review of its Use in Major Depression]

MICRO : Mirtazapina es una droga efectiva y bien tolerada para el tratamiento de pacientes con depresión mayor moderada a grave.

 

RESUMEN

Introducción

Mirtazapina es un antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico que favorece la transmisión de noradrenalina y serotonina sin inhibir la recaptación de ambos neurotransmisores. La droga ha resultado efectiva para el tratamiento del estrés postraumático, los trastornos primarios de la ansiedad, el dolor central consecutivo al síncope y diversos cuadros depresivos. Los autores revisan especialmente el uso de mirtazapina en pacientes con depresión mayor.

Propiedades farmacodinámicas

En general se acepta que la depresión es secundaria a la depleción central de noradrenalina, serotonina o ambas, aunque se desconoce el mecanismo fisiopatológico exacto. La actividad antidepresiva de la mirtazapina se debe a los efectos noradrenérgicos y serotoninérgicos combinados. Su perfil farmacológico se caracteriza por antagonismo de los autorreceptores y heterorreceptores a2-adrenérgicos centrales, junto con bloqueo posináptico de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 de serotonina, lo que aumenta la neurotransmisión serotoninérgica mediada por los receptores 5-HT1A y noradrenérgica.

El intervalo que se observa con frecuencia entre la administración de un antidepresivo y la respuesta clínica sugiere que estos fármacos, en general, actúan por un proceso adaptativo. La mirtazapina produciría algunos cambios adaptativos a nivel de los receptores igual que los antidepresivos clásicos.

Varios estudios electrofisiológicos han demostrado que dosis únicas de mirtazapina de 15 mg o 30 mg tienen efectos beneficiosos sobre los trastornos del sueño observados a menudo con la depresión, como el aumento de los despertares nocturnos, la disminución del sueño de ondas lentas y de la latencia del sueño con movimientos oculares rápidos (REM). En una comparación entre mirtazapina, amitriptilina y la combinación de ambos antidepresivos, la primera fue la única que mejoró en forma constante la calidad del sueño.

Los efectos de la administración de mirtazapina en el horario nocturno sobre la función psicomotora y la capacidad para conducir vehículos demostraron que una dosis de 15 mg/día produce una alteración leve pero significativa en la capacidad para conducir a partir del segundo día de tratamiento. No obstante, los efectos de mirtazapina sobre el desempeño psicomotor fueron menores que los informados cuando la droga se administró en horas de la mañana.

En modelos animales, mirtazapina mejora la eficacia y reduce los efectos adversos asociados con los fármacos antipsicóticos. También podría disminuir los efectos adversos extrapiramidales observados con estas drogas. El fármaco no normaliza la disfunción cardiovascular autonómica preexistente, aunque tiene un efecto inhibitorio vagal cardíaco moderado, como lo demuestran incrementos estadísticamente significativos en la frecuencia cardíaca y en su variabilidad.

Farmacocinética

La mirtazapina posee una farmacocinética lineal en el rango de dosis recomendadas (15 a 45 mg/día); las concentraciones plasmáticas en equilibrio se alcanzan tras 5 días de tratamiento. Puede ser administrada una sola vez por día y su vida media de eliminación es de 20 a 40 horas.

La mirtazapina es extensamente metabolizada en el hígado por las isoenzimas CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 del sistema del citocromo P450. El fármaco es un inhibidor competitivo de estas tres isoenzimas. Las constantes de inhibición Ki fueron mucho más elevadas que las observadas con otras drogas, por lo que es improbable que mirtazapina afecte el metabolismo de los fármacos que utilizan esta vía.

Grupos específicos de pacientes

Los incrementos de las dosis de mirtazapina deben ser realizados con precaución en pacientes con disfunción hepática. La depuración hepática de la droga se reduce significativamente en presencia de cirrosis e insuficiencia hepática.

En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, la media de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (tmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática en relación con el tiempo (AUC) se muestran significativamente aumentadas, en tanto que disminuye la depuración oral. Se ha observado que la concentración plasmática máxima (Cmáx) resultó significativamente mayor en pacientes con insuficiencia renal grave.

Datos comparativos de pacientes adultos o ancianos (65 a 74 años) sugieren que los efectos de mirtazapina relacionados con el sexo y con la edad no son clínicamente significativos; no se recomienda realizar ajustes en las dosis únicamente sobre la base de estas diferencias.

Eficacia terapéutica

La eficacia de mirtazapina para el tratamiento breve de la depresión mayor ha sido analizada en diversos estudios comparativos, aleatorizados, a doble ciego. La principal herramienta de evaluación clínica en estos estudios fue la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (ECDH). En general se consideró que los pacientes habían respondido a la medicación cuando se registraron disminuciones en los puntajes de la ECDH mayores de 50% con respecto a la medición inicial.

La mayoría de los estudios con mirtazapina incluyeron pacientes ambulatorios e internados de 18 a 65 años. Las dosis iniciales y máximas administradas fueron mayores en los pacientes internados, al igual que las dosis medias.

En estudios no comparativos con pacientes ambulatorios e internados con depresión mayor, mirtazapina en dosis de 15 a 45 mg/día resultó efectiva. Las tasas de respuesta en la escala de Impresión Clínica Global (ICG) fueron de 72% y 82% después de 6 semanas de tratamiento. En uno de estos estudios se informó que la administración de mirtazapina redujo los porcentajes de pacientes que referían síntomas de ansiedad, trastornos del sueño y agitación.

El tratamiento aumentativo -es decir, la adición de una droga a un régimen antidepresivo con la intención de aumentar su eficacia- o combinado -el uso simultáneo de varios fármacos- se ha aprovechado en pacientes resistentes al tratamiento y en quienes sólo presentan una respuesta parcial. Se informó que estas opciones terapéuticas mejoran las tasas de respuesta en pacientes con depresión refractaria.

Eficacia terapéutica en el anciano

En pacientes de edad avanzada con depresión se obtuvo una excelente respuesta clínica, particularmente en aquellos con síntomas prominentes de agitación, ansiedad o alteraciones del sueño. El humor depresivo mejoró notablemente después de 3 meses de tratamiento en el 80% de los pacientes incluidos en un análisis retrospectivo. Porcentajes similares de mejoría se registraron con la ansiedad (75%) y las alteraciones del sueño (80%).

Comparaciones con placebo

Varios estudios de breve duración (5 a 6 semanas) permitieron comprobar que mirtazapina en dosis de 5 a 60 mg/día es significativamente más efectiva que el placebo para el tratamiento de la depresión mayor moderada a grave. Los mismos resultados se observaron en estudios a doble ciego aleatorizados y en varios metaanálisis.

Comparaciones con otros fármacos antidepresivos

La mayoría de los estudios que evaluaron comparativamente la eficacia de mirtazapina con antidepresivos tricíclicos utilizaron la amitriptilina como agente de comparación. En varias comparaciones aleatorizadas a dobles ciego se obtuvieron tasas de respuesta similares en la ECDH con ambos fármacos. Los metaanálisis confirmaron la eficacia equivalente de la mirtazapina y la amitriptilina para el tratamiento de la depresión mayor. Un estudio informó menores tasas de recaídas en pacientes que recibieron mirtazapina al cabo de 2 años de tratamiento, aunque las diferencias entre los grupos sólo fueron significativas para las tasas de remisión sostenida.

La mirtazapina resultó significativamente más efectiva que el ISRS fluoxetina a partir de la tercera y cuarta semanas de tratamiento, aunque la proporción de pacientes en remisión fue similar al final del período de estudio. La comparación con el ISRS citalopram reveló que ambos fármacos alivian sustancialmente los síntomas de ansiedad y los trastornos del sueño. Mirtazapina fue superior a paroxetina en los puntajes de mejoría de la ECDH. El mecanismo de acción de mirtazapina sugiere un comienzo de acción más rápido que los ISRS.

Tolerabilidad

Los efectos adversos más frecuentes informados con mirtazapina en dosis de 15 a 45 mg/día durante 6 semanas fueron somnolencia, mareos, sequedad de boca y aumento de peso. En el 1% a 2% de los casos se informaron inquietud, náuseas o cefaleas. Los datos de tratamientos administrados durante más de 2 años revelaron que el aumento de peso fue el único efecto informado con mayor frecuencia en pacientes tratados con mirtazapina en comparación con el placebo. En algunas series de pacientes, la incidencia de síntomas relacionados con la sedación disminuyó después de la primera semana de tratamiento, a pesar de las dosis crecientes de mirtazapina.

La disfunción sexual, uno de los efectos adversos más frecuentes informados con los ISRS, desapareció con el agregado de mirtazapina al régimen terapéutico o con el reemplazo de estos fármacos. Los efectos adversos relacionados con la serotonina, incluyendo náuseas, vómitos, cefaleas e insomnio, fueron más frecuentes en pacientes tratados con fluoxetina que con mirtazapina, en tanto que los efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visión borrosa) predominaron con esta última. El perfil de efectos adversos de la mirtazapina respecto de los antidepresivos tricíclicos o trazodona también resultó más favorable con la primera. El único efecto que resultó significativamente más frecuente en ancianos en estudios que utilizaron agentes de comparación activos fue el aumento del apetito.

Las alteraciones -infrecuentes- observadas en los parámetros de laboratorio con mirtazapina incluyeron aumento de las enzimas hepáticas y de los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. En pocos casos se informó neutropenia.

En pacientes con sobredosis de mirtazapina, los síntomas característicos fueron somnolencia y taquicardia. No se informaron secuelas adversas ni convulsiones. En pacientes que recibían tratamientos combinados con mirtazapina y otros depresores del sistema nervioso central se observaron grados más severos de depresión neurológica respecto de los que recibían mirtazapina sola.

Dosis y administración

La dosis oral recomendada de mirtazapina en adultos y ancianos con depresión es de 15 a 45 mg/día. Los ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática o renal deben ser controlados atentamente a medida que se aumenta la dosis. Debe administrarse en una dosis única al atardecer, y está contraindicada en pacientes que reciben inhibidores de la monoamino oxidasa y durante el embarazo. La administración simultánea de mirtazapina, etanol y diazepam altera el desempeño motor y cognitivo.

Utilidad de la mirtazapina en el manejo de la depresión mayor

La depresión es una enfermedad frecuente, que a menudo tiene un curso crónico y se asocia con niveles elevados de morbilidad y mortalidad. No obstante, se estima que menos de un tercio de los pacientes deprimidos reciben tratamiento con agentes antidepresivos y en la mayoría de los casos la enfermedad no es diagnosticada.

Los ISRS han reemplazado a los antidepresivos tricíclicos como agentes de primera línea para la depresión mayor y actualmente son los antidepresivos de elección. No obstante, se ha sugerido que presentan menor efectividad que los antidepresivos tricíclicos en algunos subgrupos de pacientes. La mirtazapina ha demostrado una eficacia similar a la de los antidepresivos tricíclicos disponibles y resultó más efectiva que los ISRS al comienzo del tratamiento, debido a su inicio de acción más temprano. El perfil farmacológico único de esta droga (es decir, la mejoría de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica), su tolerabilidad y sus perfiles farmacocinéticos ofrecerían ventajas con respecto a otros antidepresivos existentes. El bajo potencial de interacción con drogas metabolizadas por el CYP2D6, incluyendo fármacos antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos y algunos ISRS, también haría de la mirtazapina una opción importante para el tratamiento de pacientes con depresión mayor que requieren politerapia.

 

Ref : INET , NOXIBEL , PSIQ , NEURO