NOCTE
TITULO : Eficacia Subjetiva del Zolpidem en Pacientes Ambulatorios con Insomnio Crónico. Estudio a Doble Ciego Controlado con Placebo.
AUTOR : Lahmeyer H, Wilcox C, Kann J y Colaboradores
TITULO ORIGINAL: Subjective Efficacy of Zolpidem in Outpatients with Chronic Insomnia: A Double-Blind Comparison with Placebo
CITA: Clinical Drug Investigation 13(3):134-144, Mar 1997
MICRO: Estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo sobre las ventajas del uso de zolpidem para el tratamiento de los pacientes ambulatorios que padecen insomnio crónico.
Introducción y objetivos
Las variaciones circadianas y del ciclo sueño-vigilia son factores que influyen sobre el estado de alerta y la función cognitiva. La influencia de los trastornos del sueño sobre la capacidad de atención ha sido objeto de recientes análisis a través de la evaluación del desempeño diario. Se recomienda la administración a corto plazo de hipnóticos para revertir las alteraciones del sueño y asegurar el adecuado desempeño diario del paciente.
El zolpidem es una imidazopiridina indicada para el tratamiento a corto plazo del insomnio, la cual se caracteriza por su acción rápida y por no producir metabolitos activos. La droga interactúa con el sitio de unión para las benzodiacepinas del complejo receptor tipo A para el ácido gamma-aminobutírico. Según lo refieren los estudios por polisomnografía, es un hipnótico efectivo para el tratamiento de diversas formas de insomnio. Trabajos recientes demuestran la eficacia sostenida de zolpidem durante 4 semanas, el cual no provoca alteraciones de la arquitectura del sueño, la tolerancia, el insomnio de rebote o las dificultades psicomotoras durante el día siguiente; la dosis apropiada no ha sido definida con exactitud.
El objetivo del presente estudio fue consistió en la evaluación subjetiva de la eficacia hipnótica y la tolerancia al zolpidem en pacientes ambulatorios con insomnio crónico. Además, se analizó la tolerancia a la droga y la presencia de insomnio de rebote tras la interrupción repentina del tratamiento. Las mediciones se obtuvieron de las referencias aportadas por los pacientes sobre latencia subjetiva del sueño (LSS) y tiempo total subjetivo de sueño (TTS). Ambos parámetros reflejan la eficacia de la droga.
Pacientes y métodos
Participaron hombres y mujeres sanos de 19 a 61 años, pertenecientes a 6 sitios de estudio de los EE.UU., que padecían insomnio crónico. La duración mínima de la alteración era de 3 meses y se caracterizó por 4 a 6 horas de sueño, con una latencia de al menos 30 minutos y alteraciones asociadas durante el día. Los criterios de exclusión fueron: utilización previa de drogas en etapa de investigación; el consumo de alcohol o fármacos de acción corta para el sistema nervioso central (SNC) durante 1 año; la detección urinaria de drogas como barbitúricos, opioides, benzodiacepinas o anfetaminas; la historia de respuesta exagerada a drogas depresoras del SNC; la adicción a drogas de abuso dentro del año previo; y presencia de síntomas subjetivos de apnea del sueño, mioclonías o ataques nocturnos. Tampoco fueron incluidas las mujeres que amamantaban, los trabajadores por turnos y los pacientes con condiciones médicas o psiquiátricas coexistentes.
Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en tres 3 grupos; cada uno recibió una dosis de 10 mg o 15 mg zolpidem, o placebo. La distribución se realizó para que un número equitativo de cada grupo completara las 6 semanas del estudio, y se brindaron pautas sobre el modo de tomar el fármaco. Los pacientes debían presentarse semanalmente en el sitio de estudio para recibir la medicación droga correspondiente; en ese momento se evaluaba el consumo de otras drogas o alcohol. La fase de tratamiento duró 5.5 semanas. La impresión global del paciente sobre el tratamiento, el TTS y la LSS se evaluó mediante cuestionarios específicos, los cuales permitieron la apreciación adicional de otras variables; entre ellas, facilidad para conciliar el sueño, número de despertares y capacidad de concentración durante la mañana. Los efectos adversos del tratamiento se evaluaron semanalmente y una vez finalizado el estudio. Este estudio contó con un cuidadoso análisis estadístico.
Resultados
Ciento dieciocho pacientes completaron la fase de estudio a doble ciego. Los grupos resultantes de la distribución aleatoria no se diferenciaron en las características del sueño, el sexo, la edad, la raza, la altura, el peso, la LSS, el TTS, el número de despertares, la calidad de sueño y la somnolencia diurna. En comparación con el grupo de referencia, los grupos tratados con zolpidem mejoraron en la LSS. Los resultados de las mediciones permanecieron constantes durante las 4 semanas de tratamiento, sin diferencias entre los grupos tratados con zolpidem. Durante la semana 1 de tratamiento la LSS fue mayor de 69 minutos para el 30% de los pacientes que recibían placebo; este índice fue del 10% para los pacientes tratados con zolpidem.
El TTS durante la semana 1 fue significativamente más largo en los grupos que recibían zolpidem; la duración se mantuvo y no hubo diferencias entre ambos grupos. El grupo de referencia mostró un aumento progresivo del TTS a partir de la semana 2; esto hizo que la diferencia entre los grupos de zolpidem y el de referencia no fuera significativa. En consecuencia, en los 3 grupos se registraron mejorías significativas después de las 4 semanas de tratamiento.
La evaluación de la tolerancia al tratamiento se realizó mediante la comparación de los resultados de las semanas 1 y 4. No se hallaron diferencias significativas en función del tiempo.
Durante la semana 1 los grupos tratados con zolpidem refirieron menos despertares que el grupo de referencia. La misma diferencia se mantuvo durante la semana 2 entre el grupo tratado con 15 mg de la droga y el que recibía placebo. Si bien la diferencia no fue significativa, los grupos tratados con zolpidem mejoraron en mayor proporción. Los resultados fueron los mismos en la calidad del sueño, pero los tres 3 grupos expresaron mejorías sin diferencias significativas; asimismo, no se hallaron diferencias significativas sustanciales entre los grupos en la somnolencia durante la mañana.
Al finalizar la semana 4 de tratamiento los pacientes informaron la impresión clínica global del mismo. Los grupos que recibieron la droga calificaron mejor los beneficios de la terapia. Luego, para evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento, se procedió a su suspensión abrupta y al reemplazo por placebo. Durante la siguiente semana los pacientes fueron examinados diariamente.
No se hallaron diferencias significativas entre los tres 3 grupos en la LSS. No obstante, el grupo que recibió 15 mg de zolpidem experimentó una LSS mayor que la habitual durante la primera noche posterior a la interrupción del tratamiento; aunque el aumento no fue significativo, no puede descartarse la presencia de insomnio de rebote; lo mismo sucedió con el TTS, que tuvo un ligero acortamiento en este grupo. Con excepción de esta única medición, el TTS fue mayor para los tres 3 grupos durante la fase posterior al tratamiento.
No se registraron diferencias en la evaluación subjetiva de los despertares y de la calidad del sueño durante la primera noche posterior al tratamiento; durante éste, el número de despertares disminuyó en el grupo de referencia y en el tratado con 10 mg de la droga, pero no se registraron cambios significativos en el grupo que recibía 15 mg. En lo que se refiere a la somnolencia durante la mañana, el grupo que recibió 10 mg de zolpidem no difirió del grupo de referencia; sin embargo, esta variable fue mayor durante los 3 primeros días posteriores al tratamiento en el grupo tratado con 15 mg de zolpidem respecto del que recibió placebo.
El 43% de los pacientes del grupo de referencia, el 57% de los tratados con 10 mg de zolpidem y el 70% de los tratados con 15 mg de la droga padecieron efectos adversos. Los pacientes que recibieron zolpidem presentaron con mayor frecuencia somnolencia, letargo, mareos, faringitis y rinitis. Tras la aleatorización ningún paciente abandonó el estudio a causa de los efectos adversos; los efectos adversos aquellos que producen la interrupción son, entre otros, xerostomía, confusión mental, cefaleas, ansiedad y crisis de angustia (panic attack). No se registraron cambios significativos en los parámetros de laboratorio durante el estudio.
Discusión
Este estudio de grupos paralelos se dividió en 3 fases; la primera tuvo las características de un estudio a simple ciego con placebo y duró 3 noches; el segundo período fue el de tratamiento y duró 31 noches; el último período tuvo las mismas características que el primero y duró 4 noches. El objetivo fue consistió en evaluar la eficacia hipnótica, el mantenimiento del efecto hipnótico y la presencia de insomnio de rebote luego del tratamiento con zolpidem. Para obtener los resultados, los autores utilizaron -como se hace en la práctica habitual- las percepciones subjetivas del paciente. Los autores utilizaron para obtener los resultados, como se hace en la práctica habitual, las percepciones subjetivas del paciente. Las conclusiones sobre la eficacia del zolpidem coinciden con mediciones objetivas previas.
En dosis de 10 mg y 15 mg la droga reduce significativamente la LSS en comparación con el placebo, sin diferencias entre ambas dosis. Se obtuvieron resultados similares en el TTS. El efecto del zolpidem se mantuvo durante las 4 semanas de tratamiento; no obstante, el grupo de referencia también mejoró progresivamente, lo que puede deberse, en parte, al cambio en los hábitos del sueño que conlleva la participación en un estudio como este. Además, el asesoramiento semanal también es considerado efectivo para este tipo de trastorno.
Los resultados del trabajo refieren que la aplicación combinada de reglas de higiene del sueño y de tratamiento a corto plazo o intermitente, o ambos, con una droga hipnótica efectiva como el zolpidem puede ser una buena opción para el tratamiento ambulatorio del insomnio. El número de despertares y la calidad del sueño mejoraron con la administración de la droga en comparación con el placebo, aunque en menor proporción con el transcurso del tiempo.
Es importante, señalan los autores, que en el tratamiento ambulatorio los pacientes perciban la mejoría. Según los resultados del presente trabajo -que coinciden con los de trabajos anteriores- no se detectó un efecto hipnótico más eficaz cuando la dosis superó los 10 mg.
El insomnio de rebote aparece luego de la interrupción abrupta del tratamiento con hipnóticos sedativos; se trata de un trastorno de corta duración, que parece estar determinado por la susceptibilidad de cada paciente y sería dependiente de la dosis administrada. En este trabajo no se registró la aparición de insomnio de rebote informada por el paciente con la administración de 10 mg de zolpidem. Tampoco hay estudios objetivos que informen esta alteración con dosis mayores de 10 mg; sin embargo, el grupo que recibió 15 mg de la droga experimentó dificultades al interrumpir el tratamiento. Ningún paciente abandonó el estudio a causa de los efectos adversos del zolpidem; esto confirma la ausencia de una reacción sedativa e hipnótica posterior a la administración del fármaco.
Conclusiones
El horario regular y la implementación de rutinas para el sueño disminuirían la latencia subjetiva y extenderían el tiempo de sueño en pacientes con insomnio crónico. El tratamiento con 10 mg de zolpidem es eficaz para lograr la mejoría inmediata y no tiene efectos residuales al día siguiente. El aumento de la dosis por encima de los 10 mg no ofrece ventajas adicionales.
Ref: NOCTE