NOCTE

 

TITULO : Farmacocinética y Farmacodinámica Clínica del Zolpidem: Consecuencias Terapéuticas

AUTOR : Salvà P y Costa J

TITULO ORIGINAL: [Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Zolpidem: Therapeutic Implications]

CITA: Clinical Pharmacokinetics 29(3):142-153, 1995

MICRO : El zolpidem es un agente que presenta una unión preferencial con un subtipo específico de receptor para las benzodiazepinas, lo que aporta propiedades hipnóticas, sin asociarse con miorrelajación o efectos anticonvulsivantes.

 

 

El zolpidem se clasifica desde el punto de vista estructural como una imidazopiridina y su nombre químico es N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazol[1-2-alfa]-piridina-3-hemitartrato de acetamida. Difiere de las benzodiazepinas y de la zopiclona, aunque es fuertemente sedativo con débil acción ansiolítica, miorrelajante y anticonvulsivante. La Food and Drug Administration estadounidense lo aprobó en 1992 como un agente hipnótico y se indicó para el tratamiento a corto plazo del insomnio que requiere terapia farmacológica.

Características de los neurorreceptores

Se ha sugerido que la actividad farmacológica de este agente resulta de la unión selectiva de los receptores centrales para las benzodiazepinas del subtipo omega1, localizado dentro del supracomplejo molecular del receptor para el ácido gama-amino butírico. El zolpidem parece potenciar la transmisión GABAérgica, lo que incrementa la frecuencia de apertura de los canales de cloro e inhibe la excitación neuronal.

Solubilidad lipídica y captación cerebral

El zolpidem es ligeramente lipofílico. Los estudios de distribución con droga marcada con radioisótopos en dosis de 2.63 mg/kg por vía oral o endovenosa sugirieron que existen concentraciones más bajas en el sistema nervioso central y más elevadas en los tejidos glandulares y adipocitos que en el plasma. Las relaciones entre la concentración cerebral y plasmática en las ratas fueron de

0.3 a 0.5.

Metabolismo y unión a proteínas

Luego de la administración oral o intravenosa, la cantidad de zolpidem que se excreta sin cambios por la orina es menor al 1.0%, lo que indica que su depuración, en principio, es metabólica. En los seres humanos se descubrieron 3 metabolitos principales y ninguno sería activo en el aspecto farmacológico. Las principales vías metabólicas incluyen la oxidación del grupo metilo del anillo fenil en el residuo imidazopiridina para producir ácidos carboxílicos (metabolitos I y II) y la hidroxilación de uno de los grupos imidazopiridina (para producir el metabolito X).

En voluntarios sanos, la unión a las proteínas plasmáticas es de alrededor del 92%. En pacientes con deterioro de la función renal, la fracción de zolpidem no unido asciende al 10.8%; mientras que esta cifra asciende al 14.9% en la uremia crónica previa a la realización de hemodiálisis y desciende a 9.8% luego de la misma. En pacientes cirróticos, el valor de droga no unida a proteínas es del 11.3%.

Su volumen de distribución es bajo (0.54 a 0.68 l/kg en seres humanos). No existen fenómenos de redistribución que provoquen un efecto prolongado.

Métodos analíticos

Para los estudios farmacocinéticos se utilizó cromatografía líquida de alto rendimiento con detección fluorimétrica. En un estudio más grande, se estudió la farmacocinética de una única dosis oral de 20 mg de zolpidem en 20 hombres y 19 mujeres. El tiempo promedio hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas pico varió entre 0.75 y 2.6 horas. Entre 2.5 a 3.2 horas variaron las cifras de la vida media de eliminación y los valores medios de la depuración total resultaron entre 0.24 y 0.27 ml/min/kg.

En 2 trabajos se evaluó la farmacocinética comparativa de la formulación oral y de la intravenosa de este agente. La biodisponibilidad absoluta fue cercana al 70% luego de una dosis de 10 mg y entre 41.9% al 100.7% luego del empleo de 5 mg.

En un estudio en el que participaron 12 voluntarios sanos entre 21 y 36 años, que recibieron 20 mg diarios por vía oral durante 15 noches consecutivas, los resultados sugirieron que el perfil farmacocinético no se altera luego de un período de 15 días de administración.

Factores que influyen en la farmacocinética del zolpidem

La concentración plasmática pico y el área debajo de la curva de tiempo-concentración plasmática son aproximadamente 45% mayores en las mujeres jóvenes y 63% más elevadas en mujeres añosas que en hombres. Sin embargo, cuando los parámetros comparados se corrigieron según el peso corporal medio, la diferencia se redujo al 25%. Esta diferencia corregida no resultó significativa desde el punto de vista estadístico.

La depuración en niños es 3 veces mayor que en los adultos, lo que provoca concentraciones plasmáticas pico y áreas debajo de la curva similares, a pesar de que las dosis empleadas en los niños fueron más elevadas (en mg/kg). Las personas de edad avanzada (81 a 95 años) presentaron cifras de depuración y de volúmenes de distribución menores. Esto coincide con el hallazgo de que las concentraciones plasmáticas se incrementan con la edad y, sobre todo, luego de los 70 años. Esto provocó la recomendación de una dosis reducida (5 mg a la noche) para las personas mayores de 65 años.

Debe señalarse que no existen cambios firmes relacionados con la edad en cuando al tiempo transcurrido hasta el alcance de la concentración plasmática máxima y a la vida media de eliminación, lo que resulta importante cuando se consideran los efectos residuales.

No se encontraron diferencias significativas en los perfiles farmacocinéticos entre distintas razas, excepto en las concentraciones de la droga 1 hora después de su administración, las cuales fueron más bajas en personas de raza blanca que en asiáticos, árabes y negros.

En los pacientes con insuficiencia renal, la fracción de zolpidem no unido a las proteínas plasmáticas se incrementa. En aquellas personas que reciben tratamiento hemodialítico, se observó una tendencia hacia una tasa de eliminación menor que la observada en adultos y voluntarios sanos. En esta situación, tanto el volumen de distribución de la droga como el área debajo de la curva se incrementan, por lo que parece sensato que en pacientes que presentan deterioro de la función renal se reduzcan las dosis a emplear.

El deterioro de la función hepática provocó un aumento de 2 veces en la concentración plasmática pico, en el área debajo de la curva y en el tiempo medio de eliminación en comparación con adultos sanos de la misma edad. Sin embargo, el comienzo de la somnolencia ni la duración de acción de una dosis administrada se diferenciaron entre aquellos con patologías hepáticas y los voluntarios sanos. En consecuencia, se debería comenzar con dosis de 5 mg e incrementarse hasta 10 mg sólo si la respuesta es inadecuada.

Los datos farmacocinéticos obtenidos en personas obesas no serían muy diferentes como para provocar cambios en las dosis recomendadas.

Interacciones farmacológicas

Si bien se observaron efectos farmacodinámicos adicionales cuando el zolpidem se administró con alcohol, dichos efectos no fueron significativos. El consumo de una taza de café (con aproximadamente 300 mg de cafeína) no provocó impacto sobre el efecto hipnótico de una dosis de 20 mg de zolpidem.

No se demostró la interacción de este agente con haloperidol, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, warfarina, digoxina o flumazenil, aunque este último pudo antagonizar el efecto hipnótico.

La administración de zolpidem junto con imipramina o clorpromazina provoca una reducción en la concentración plasmática pico de las mismas. La administración conjunta de imipramina y zolpidem provocó amnesia anterógrada en voluntarios sanos.

Farmacodinamia del zolpidem

Si bien se detectó una mejoría en la eficacia del sueño con el aumento progresivo de la dosis (desde 2.5 mg hasta 30 mg), se pudo observar un efecto de meseta a partir de 10 mg, por lo que se sugirió que esta dosis se asocia con un efecto hipnótico máximo o cercano al mismo. Esta eficacia resultó similar a la de 1 mg de lormetazepam y a 30 mg de flurazepam, pero algo inferior a la de 0.5 mg de triazolam. A diferencia de las benzodiazepinas que presentan efectos hipnóticos, el zolpidem no altera las etapas del sueño ni disminuye el sueño REM. Debido a su vida media de eliminación, el zolpidem casi no posee efectos residuales aun en dosis elevadas y presenta un buen margen de seguridad para las actividades que se realizan durante el día.

Según los resultados de un estudio llevado a cabo en 2 047 pacientes tratados desde 2 noches hasta 6 meses, este agente no indujo insomnio de rebote y no se asoció con tolerancia. Tampoco se detectaron efectos sobre la memoria retrógrada, pero se observaron algunos efectos sobre la memoria anterógrada. Los datos acerca de la memoria libre resultaron ambiguos pero, a dosis hipnóticas equipotentes, menos marcados que con triazolam.

Los estudios farmacológicos realizados con 10 mg y con 20 mg del agente no demostraron cambios en el patrón respiratorio o en la secreción de la hormona foliculoestimulante, luteinizante, prolactina, tirotrofina, cortisol, hormona de crecimiento, testosterona y tiroxina. La dosis de 20 mg incrementó poco el número de episodios de apneas del sueño pero no la de su duración, sin descensos significativos en la saturación del oxígeno arterial. La dosificación de 10 mg fue bien tolerada en pacientes con insuficiencia cardíaca.

No se recomienda su administración por períodos prolongados; a pesar de la ausencia aparente de problemas con el abuso o la tolerancia a este agente, no se llevó a cabo un número de estudios suficiente para permitir una recomendación segura para su empleo prolongado (por ejemplo, durante varios meses).

Consecuencias clínicas

Algunas personas con insomnio toman medicamentos "a demanda" en lugar de en forma continua. Según los autores, las dosis por vía oral únicas pueden emplearse para el tratamiento de los episodios de insomnio agudo. La absorción a partir del tracto gastrointestinal es rápida y la latencia del sueño (determinada por polisomnografía) disminuye desde los 38 minutos con placebo hasta 21 y 15 minutos con 5 mg y 15 mg de zolpidem, respectivamente.

 

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