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TITULO : Propiedades Farmacocinéticas de Zolpidem en Ancianos y Adultos Jóvenes: Posible Modulación de la Testosterona en Hombres

AUTOR : Olubodun JO, Ochs HR, von Moltke LL, Roubenoff R y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Pharmacokinetic Properties of Zolpidem in Elderly and Young Adults: Possible Modulation by Testosterone in Men]

CITA: British Journal of Clinical Pharmacology 56(3):297-304, Sep 2003

MICRO : La concentración máxima de zolpidem aumenta mientras que la depuración del agente disminuye en pacientes de edad avanzada por lo cual se recomienda la reducción de la dosis en estos enfermos. La menor testosterona libre en suero explicaría, en parte, estos cambios. Se recomienda la reducción de la dosis de zolpidem en pacientes de edad avanzada, dado que su concentración máxima aumenta mientras disminuye la depuración del agente; estos cambios se explicarían, en parte, por la menor concentración de testosterona libre en suero.

 

 

Introducción

La proporción de sujetos ancianos en los EE.UU. y Europa aumenta y se espera que se incremente aún más en las próximas décadas. Los trastornos del sueño que requieren tratamiento con hipnóticos son muy comunes en personas de esta edad, en quienes la terapia se complica porque en general reciben múltiples fármacos por otras patologías, por lo que están expuestos a presentar interacciones farmacológicas potencialmente peligrosas. Por lo tanto, es muy importante la comprensión detallada de las propiedades farmacocinéticas de las drogas de uso habitual en este grupo etario. En particular, los individuos seniles parecen proclives a presentar efectos no deseados en comparación con los sujetos más jóvenes y esto, en principio, es trascendente en relación con las drogas que actúan sobre el sistema nervioso central. La acción farmacológica y la respuesta a fármacos pueden diferir según la edad del enfermo y las patologías que afectan a las personas en diferentes edades.

El zolpidem, señalan los autores, es un hipnótico no benzodiazepínico, agonista del receptor GABA_A con una relativa selectividad por el subtipo omega-1 y con menor afinidad por otros subtipos. Desde principios de la década del noventa, el zolpidem se convirtió en uno de los hipnóticos más indicados en la población anciana. Debido a su corta vida media, la droga se asocia con poca posibilidad de producir efectos sedantes residuales (por lo general, caídas y fracturas), de máxima importancia en la población anciana. Asimismo, se vio que el zolpidem tiene poco riesgo de causar insomnio de rebote luego de su interrupción.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos mostraron que la droga se metaboliza a 3 metabolitos farmacológicamente inactivos mediante la CYP3A4; CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6 y CYP2C19, en orden decreciente de importancia. CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de la droga e interviene en alrededor del 60% de su depuración hepática. Se producen 3 metabolitos distintos a partir de la biotransformación de zolpidem; uno de ellos, M-3, representa el 83% de los productos de degradación y el 58% de su formación se atribuye a la acción de la CYP3A4. La biodisponibilidad absoluta de la droga, luego de la aplicación oral en adultos sanos y jóvenes, llega al 70%; aún no se estableció con precisión el efecto de la edad y del sexo sobre la disponibilidad del fármaco. No existen indicios de que zolpidem sea sustrato de la glucoproteína P entérica u otros sistemas de transporte. La droga no es un inhibidor sustancial de isoformas humanas de CYP.

Dado que muchos estudios clínicos de sustratos de CYP3A sugirieron menor depuración en personas de edad avanzada, las modificaciones en la cinética del zolpidem relacionadas con la edad merecen mayor investigación. Entre los factores de influencia, sin duda debe analizarse el efecto de la concentración de testosterona en sangre y los cambios hormonales relacionados con la edad. Si bien, por lo general, la testosterona es un sustrato de la CYP3A4, algunos estudios in vitro sugieren que también es un modulador de la actividad de dicha isoenzima. Durante la incubación simultánea de CYP3A4 con testosterona, la depuración del sustrato quizá se activa mediante cambios conformacionales en el sitio activo de la enzima. Este estudio se realizó con la finalidad de valorar las propiedades farmacocinéticas de zolpidem en sujetos sanos de edad avanzada, en comparación con adultos jóvenes, y determinar la posible influencia de la testosterona libre. También se evalúa el efecto de la hormona sobre la biotransformación de zolpidem in vitro y sobre la expresión y actividad de CYP3A en hepatocitos humanos en cultivo.

Métodos

Se incluyeron 40 voluntarios caucásicos divididos en 2 grupos según la edad: 21 a 42 años y 66 a 85 años (n: 24 y 16, respectivamente). Todos los participantes se encontraban con buen estado de salud, eran ambulatorios y estables en el aspecto médico. Ninguno de los individuos del segundo grupo recibía fármacos que inducen o inhiben la CYP3A4. Ocho de las mujeres más jóvenes tomaban anticonceptivos orales, pero los estudios previos señalaron que la terapia hormonal no influye de manera significativa sobre la depuración de zolpidem.

Los participantes recibieron 5 mg de tartrato de zolpidem; la concentración de la droga en sangre se conoció con cromatografía líquida de alta resolución. Los niveles de testosterona libre y de hormona de crecimiento se conocieron con radioinmunoensayo. Se empleó el análisis de regresión lineal para conocer las características farmacocinéticas del zolpidem: eliminación media; área bajo la curva de concentración sérica (ABC) versus tiempo; concentración plasmática máxima (C_máx) y tiempo hasta la concentración sérica máxima (t_máx): índice de aparición de la droga en la circulación sistémica.

Se utilizaron muestras hepáticas de 4 donantes sin enfermedad hepática conocida, todos con fenotipo metabolizador amplio de CYP2D6 y CYP2C19.

Los microsomas hepáticos humanos se prepararon por ultracentrifugación; en el cultivo se agregó zolpidem en concentración de 10 µM y testosterona en concentración de 0 a 50 µM, y se utilizó propranolol (5 µg) como control interno.

Se obtuvo tejido hepático fresco de un dador. Los hepatocitos se aislaron y se cultivaron con testosterona 10 µM o rifampicina 20 µM. El sustrato de prueba para la actividad de CYP3A4 fue triazolam, 250 µM.

Resultados

En general, los valores de depuración oral aparente oscilaron entre 66 y 1 595 ml/min; en promedio, 411 ml/min. En varones de edad avanzada, la depuración oral de zolpidem fue sustancialmente inferior, mientras que el ABC y la C_máx resultaron mucho más altos y la vida media de eliminación, más prolongada. En mujeres, la C_máx y el ABC también resultaron mayores de manera considerable en pacientes seniles, mientras que la depuración oral de la droga fue inferior. La vida media de eliminación no se distinguió entre mujeres jóvenes y ancianas.

En los hombres, la concentración promedio de testosterona libre fue mucho más baja en varones seniles respecto de los hombres jóvenes. Los niveles de testosterona libre se correlacionaron de manera significativa con el log-ABC de zolpidem y con la depuración oral de zolpidem. El análisis de regresión múltiple indicó que la edad y la testosterona libre fueron responsables de una proporción significativa de la variabilidad de la depuración oral de zolpidem. Sin embargo, los coeficientes estandarizados de regresión sugirieron que la testosterona libre contribuyó más que la edad. La concentración de testosterona libre resultó baja en todas las mujeres y no se relacionó con la edad o la depuración de zolpidem. Los niveles de hormona de crecimiento, aunque mayores en mujeres jóvenes, no se asociaron en forma significativa con la edad ni con el sexo.

La testosterona moduló la biotransformación de zolpidem a su metabolito principal por microsomas hepáticos humanos in vitro. La hormona (0 a 10 µM) causó un aumento dependiente de la concentración en el índice de biotransformación de zolpidem. Con testosterona en niveles de 10 µM (igual nivel que el del sustrato, zolpidem), la formación de metabolitos se incrementó en un factor de 1.7; sin embargo, con concentraciones más altas de testosterona, no se observó un aumento adicional del metabolismo.

La exposición a rifampicina 20 µM elevó el índice de transformación de triazolam en 3.7 veces, en comparación con el control. En cambio, la incubación en cultivo con testosterona 10 µM no se asoció con el aumento de la actividad respecto del control. La rifampicina también duplicó la expresión proteica de CYP3A; mientras que las modificaciones inducidas por testosterona resultaron insignificantes.

Discusión

En la última década se observó un incremento en el uso de hipnóticos de corta vida media con la finalidad de minimizar los efectos residuales y la acumulación diaria después de dosis múltiples, fenómenos importantes sobre todo en personas de edad avanzada. Los hipnóticos pertenecientes al grupo de las benzodiazepinas clásicas, como flurazepam, se eliminan en forma lenta, originan sedación residual al día siguiente, se acumulan en el organismo, se asocian con alteraciones cognitivas y con la posibilidad de lesiones en personas de edad avanzada. En la actualidad, el zolpidem se prescribe sólo como un agente hipnótico, sobre todo por su corta vida media; sin embargo, hasta ahora, el efecto de la edad sobre su farmacocinética no se comprendía con precisión.

Los resultados del estudio actual indican que los sujetos de edad avanzada depuran la droga en forma mucho más lenta que las personas jóvenes. La depuración oral en varones seniles es casi la tercera parte de la que se observa en hombres jóvenes y el ABC, casi 4 veces más alta que en estos últimos. La C_máx se eleva más de 2 veces en los ancianos y la vida media casi se duplica. Esto se detecta en forma semejante, aunque menos pronunciada, en mujeres seniles en comparación con aquellas más jóvenes, en términos de depuración oral y, en menor medida, C_máx. También se registraron valores más altos de depuración oral y más bajos de C_máx en hombres en comparación con mujeres, en ambos grupos de edad.

Se sabe que los hombres de edad avanzada pueden tener niveles más bajos de testosterona. El análisis de regresión sugirió que la menor concentración de la hormona se asoció con depuración inferior de zolpidem en varones seniles. Por lo tanto, es posible que la menor concentración de testosterona libre en plasma en ancianos contribuya con la menor actividad de la CYP3A. La testosterona, per se un sustrato de la CYP3A4, tiene efectos complejos sobre la actividad de microsomas hepáticos. Si bien no induce la expresión de la proteína CYP3A en humanos, la exposición a testosterona activa la biotransformación de un número sustancial de sustratos de la CYP3A in vitro. En el presente estudio se constató que el índice de transformación de zolpidem a su metabolito mayor en microsomas humanos hepáticos se elevó, en promedio, en un 70% en cultivos con cantidades equivalentes de testosterona. Sin embargo, los resultados in vitro -en combinación con observaciones clínicas- motivan la posibilidad de que la testosterona modularía los cambios asociados con la edad en la depuración de zolpidem y, quizá, en otros sustratos de CYP3A en varones. Sin embargo, esta hipótesis requiere mayor investigación. Por su parte, el trabajo no indica que la hormona de crecimiento ejerza ninguna acción moduladora importante sobre el metabolismo del zolpidem, independientemente del sexo y la edad. En conclusión, afirman los expertos, los resultados en conjunto avalan la recomendación de disminuir la dosis de zolpidem en personas de edad avanzada, para minimizar la probabilidad de elevación de los niveles circulantes.

 

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