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TITULO : Zolpidem: Actualización de su Farmacología, Eficacia Terapéutica y Tolerancia en el Tratamiento del Insomnio

AUTOR : Holm KJ y Goa KL

TITULO ORIGINAL: [Zolpidem: An Update of its Pharmacology, Therapeutic Efficacy and Tolerability in the Treatment of Insomnia]

CITA: Drugs 59(4):865-889, Abr 2000

MICRO : El zolpidem es un agente indicado para el tratamiento del insomnio a corto plazo (4 semanas o menos) similar en eficacia a las benzodiazepinas; la información en general no indica que se asocie con la aparición de tolerancia.

 

 

Perfil farmacodinámico

Mecanismo de acción

Zolpidem es un agonista del componente del receptor de benzodiazepina del ácido gamma-aminobutírico (GABA) A. Es posible que, como otros agonistas de este complejo, aumente los efectos inhibitorios del GABA sobre la excitación neuronal. Además, en comparación con las benzodiazepinas, se asocia con menor efecto ansiolítico, anticonvulsivante y miorrelajante, lo cual posiblemente se deba a su mayor afinidad por los receptores centrales de benzodiazepinas omega1 (tipo 1); estos receptores parecen ser particularmente importantes en la mediación de los efectos hipnóticos.

Efecto sedante e hipnótico

En voluntarios sanos y pacientes con insomnio zolpidem en dosis de 10 mg por día reduce el tiempo hasta el inicio del sueño y prolonga su duración. El mismo efecto se observa en pacientes de edad avanzada que reciben 5 mg por día. Por lo general, la estructura del sueño no resulta afectada, con la excepción de un incremento del sueño de onda lenta (estadios 3 y 4) observado en algunos estudios. En este contexto, su acción también difiere de las benzodiazepinas.

Efectos sobre la función psicomotora

En el transcurso de la mañana siguiente a la toma de la medicación, en sujetos con insomnio zolpidem en dosis de 10 mg por día modifica la función psicomotora en igual o menor medida que las benzodiazepinas. En una investigación que incluyó a 141 pacientes, flurazepam en dosis de 30 mg por día durante 3 días se asoció con reducción significativamente más importante del número de respuestas correctas en el Symbol Copying Test y en el Digit Symbol Substitution Test (DSST) en comparación con zolpidem. En cambio, el efecto de este último no difirió del registrado con el placebo en el DSST. No hubo diferencias entre zolpidem y flurazepam en otras mediciones.

Se constató en voluntarios que a partir de las 6 horas luego de la administración zolpidem generalmente se acompaña de efectos psicomotores y cognitivos semejantes a los del placebo. En sujetos sanos de edad avanzada, con latencia del sueño de 30 minutos o más, zolpidem en dosis de 5 mg o 10 mg no tuvo efectos sustanciales sobre la funcionalidad cognitiva en las pruebas efectuadas al día siguiente (10 a 18 horas después de la dosis).

Efectos sobre la memoria

Estudios recientes confirman que, por lo general, en pacientes con insomnio la droga no afecta la memoria en el día siguiente a la administración (6 a 10 horas posteriores a la ingesta). Pero se constató una leve alteración de la memoria durante las primeras horas del tratamiento y con la administración de dosis superiores a las recomendadas.

Abuso y dependencia

En estudios efectuados en seres humanos zolpidem parece asociarse con escaso riesgo de inducción de abuso y dependencia. Lo mismo ocurrió en un estudio efectuado en 41 individuos que informaron uso social previo de alcohol y drogas psicoactivas. La propensión al abuso también puede estar influida por la aparición de tolerancia; la cual no ha sido observada en ratones, a diferencia de lo que ocurre con las benzodiazepinas. No obstante, hay registros aislados que señalan el surgimiento de tolerancia al zolpidem en pacientes que emplearon dosis superiores a las recomendadas por períodos prolongados.

Otros efectos

En la mayoría de los voluntarios sanos o en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica zolpidem no ejerce acción sobre los músculos respiratorios; pero puede aumentar la apnea en sujetos predispuestos, razón por la cual está contraindicado en pacientes con apnea obstructiva del sueño. En voluntarios sanos de ambos sexos, la administración de 10 mg de zolpidem no afecta el patrón nocturno de secreción de hormona de crecimiento, tirotrofina u hormona luteinizante. En mujeres se observó un incremento moderado, dentro del rango fisiológico, de los niveles de prolactina.

Revisión de las propiedades farmacocinéticas

Zolpidem tiene rápida absorción y una biodisponibilidad cercana al 70% luego de la administración oral. No se acumula después de dosis repetidas; se une fuertemente a proteínas y se metaboliza ampliamente en 3 metabolitos inactivos por isoenzimas del sistema citocromo P450, predominantemente CYP3A4. La mayor parte de la dosis se elimina por bilis, orina y heces y sólo una mínima proporción de la droga se detecta sin cambios en secreciones. La vida media de eliminación (t1/2) es de 2.6 horas luego de la administración de 5 mg y de 2.5 horas tras la administración de 10 mg. La concentración plasmática se eleva en personas ancianas; la eliminación se reduce en estos individuos y en pacientes con insuficiencia hepática o renal crónica, por lo que se recomienda la reducción de la dosis para ambos grupos de pacientes. El origen étnico no parece influir en las características farmacocinéticas de la droga.

Eficacia terapéutica

La eficacia de 10 mg por día de zolpidem ha sido confirmada en varios estudios amplios no comparativos de 3 a 4 semanas de duración en pacientes con insomnio agudo y crónico, algunos de ellos tratados simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En la mayoría de las investigaciones fueron excluidos pacientes con trastornos psiquiátricos; por lo general, la eficacia se determinó mediante cuestionarios subjetivos que permitieron valorar la latencia hasta el inicio del sueño, la duración y calidad de éste y la cantidad de veces en que el paciente se despertó.

Comparación con otros hipnóticos

Zolpidem en dosis de 10 mg o 20 mg por día se asocia con eficacia hipnótica semejante a la de flunitrazepam, nitrazepam y flurazepam (benzodiazepinas de acción prolongada). Sin embargo, respecto de flurazepam, zolpidem se asoció con mejores resultados en el DSST. En dosis de 10 mg por día la acción de zolpidem resultó equivalente a la de benzodiazepinas de acción corta e intermedia según lo referido por el paciente y los parámetros polisomnográficos.

Respecto de los hipnóticos no benzodiazepínicos, zolpidem se acompañó de una eficacia semejante a la del antihistamínico doxilamina. Del mismo modo, zolpidem y el antidepresivo trazodona en dosis de 50 mg por día tuvieron efectos equivalentes sobre un amplio espectro de variables del sueño en un estudio que incluyó a 278 pacientes sin depresión. Sin embargo, la latencia hasta el sueño fue menor con zolpidem que con trazodona durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Asimismo, zolpidem y zaleplón en dosis de 20 mg por día fueron por lo general más eficaces que el placebo en la latencia hasta el sueño, la duración del sueño y la calidad de éste.

Zolpidem en dosis de 10 mg por día tuvo la misma eficacia que zopiclona en dosis de 7.5 mg diarios en el tratamiento del insomnio en un amplio estudio a doble ciego y aleatorizado. La única diferencia entre ambas drogas fue la mayor proporción de pacientes asignados a zolpidem que refirió mejoría sustancial de la latencia hasta el sueño.

Eficacia en personas de edad avanzada

Al momento de la primera revisión, efectuada en 1990, este aspecto había sido evaluado en pocas investigaciones, con resultados muy alentadores. No se ha registrado una relación entre dosis y respuesta en el espectro de los 5 mg a 20 mg; 10 mg de zolpidem parecen asociarse con mejor calidad del sueño que 20 mg en personas de edad avanzada con trastornos psiquiátricos; asimismo, 5 mg constituirían la dosis eficaz inferior para lograr mejoría en la mayoría de los parámetros del sueño. Esta dosis es la recomendada en pacientes ancianos con insomnio. El uso diario prolongado no es recomendable; el tratamiento no debería superar las 4 semanas. Aunque en un estudio no hubo indicios de tolerancia incluso después del tratamiento con 20 mg por día de zolpidem durante 3 meses en pacientes con insomnio y trastornos psiquiátricos, se refirieron casos puntuales de tolerancia al efecto hipnótico en sujetos tratados con dosis altas por períodos que abarcan desde los 2 meses hasta varios años.

Utilización interrumpida o "a demanda"

En dosis de 10 mg por día durante 2 a 8 semanas (utilizada según necesidad o durante los primeros 5 días de cada semana) zolpidem es eficaz en el tratamiento del insomnio crónico; así lo señalan los resultados de varias escalas -entre ellas la Clinical Global Impression (CGI), el número de veces en que el paciente se despertó y la sensación de bienestar matutino. En una investigación piloto efectuada en 154 pacientes, un esquema interrumpido (5 noches de tratamiento seguidas de 2 noches con placebo) durante 2 semanas se asoció con igual eficacia hipnótica que el régimen hipnótico continuo.

Tolerabilidad

Los estudios poscomercialización han incluido a más de 76 000 pacientes. Los efectos adversos más comunes son los relacionados con el sistema nervioso central -náuseas, mareos y sedación-. La incidencia de manifestaciones secundarias parece asociada con la dosis, especialmente los efectos neurológicos y gastrointestinales en pacientes ancianos.

Los dos estudios poscomercialización más amplios realizados hasta la fecha mostraron una baja incidencia de efectos adversos: el 1.1% y 2.1% en los pacientes de ambos trabajos refirieron efectos no deseados, las cuales en su mayoría incluyeron náuseas, mareos, malestar, pesadillas, agitación, cefaleas e hipotensión; con menor frecuencia se constataron vómitos, somnolencia y confusión. El único efecto adverso grave, de reacción paranoide, afectó a una mujer de 48 años. Aproximadamente el 0.7% y 1.2% de los pacientes de ambos estudios abandonó la terapia por efectos no deseados. Se observó amnesia -un efecto adverso comúnmente asociado con benzodiazepinas- en el 0.02% de los pacientes que recibieron zolpidem. Muy ocasionalmente se refirieron alucinaciones, macropsia y hepatitis aguda.

Zolpidem en dosis de 5 mg por día fue bien tolerado en pacientes de edad avanzada. Sólo se produjeron manifestaciones neurológicas leves; entre ellas, mareos, cefaleas, pesadillas y agitación. Dosis más altas se asociaron con mayor frecuencia de manifestaciones secundarias y con mayor incidencia de caídas, confusión y trastornos de la memoria.

Efectos residuales y de abstinencia; dependencia potencial

Los efectos observables al día siguiente son semejantes a los que se producen con nitrazepam, triazolam y trazodona, entre otros hipnóticos. Una revisión reciente indicó que en pacientes con insomnio o en voluntarios sanos zolpidem en dosis recomendadas ejerce efectos mínimos al día siguiente de la administración. No hay indicios de que se asocie con insomnio por rebote luego de la interrupción brusca del tratamiento de hasta 6 meses de duración. Se observó lo mismo en trabajos en los cuales el fármaco se empleó "a demanda" durante 8 semanas. En dos estudios comparativos, triazolam -no así zolpidem- se asoció con insomnio por rebote; estos resultados fueron confirmados recientemente en un metaanálisis en 668 voluntarios sanos o pacientes con insomnio; zolpidem no se asoció con insomnio por rebote, mientras que triazolam indujo insomnio significativo cuando se interrumpió el tratamiento.

Existen descripciones de casos de dependencia, algunos de ellos en pacientes con antecedente de abuso de sustancias. Por lo general, los pacientes habían recibido la medicación durante meses o años. No obstante, zolpidem no está incluido en la lista de la US Substance Abuse and Mental Health Services Administration Drug Abuse Warning Network de las 83 drogas que con mayor frecuencia producen abuso en su consumo.

En varios estudios a doble ciego y aleatorizados la interrupción brusca del tratamiento luego de 2 a 4 semanas de terapia no se asoció con síntomas de abstinencia. Lo mismo ocurrió en investigaciones de poscomercialización o en trabajos con zolpidem administrado "según necesidad". Sin embargo, la incidencia de manifestaciones fue significativamente mayor con zolpidem respecto del placebo en la primera noche, pero esto no ocurrió posteriormente. Se consideró que había efecto de abstinencia cuando los pacientes presentaron 3 síntomas nuevos o más en el Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire (BWSQ).

Sobredosis

Se revisaron 344 casos de sobredosis; la dosis más alta ingerida fue de 1 400 mg (con una dosis promedio de 190 mg). Casi la mitad de los pacientes había recibido simultáneamente otras medicaciones. La sedación fue el efecto adverso más frecuente, seguida de vómitos. Cuatro pacientes entraron en coma, y la evolución fue fatal en 10. La mayoría de los pacientes se recuperó sin secuelas.

Interacciones farmacológicas

La administración simultánea de zolpidem con cimetidina, ranitidina, haloperidol e imipramina no afecta la farmacocinética de cada uno de estos agentes. No obstante esta aparente falta de interacción farmacocinética, cimetidina, clorpromazina e imipramina incrementan los efectos sedantes de zolpidem. Cinco de 8 voluntarios que recibieron zolpidem más imipramina presentaron amnesia anterógrada.

Rifampicina reduce la concentración plasmática y los efectos farmacodinámicos de zolpidem. Ketoconazol aumenta el t1/2 y el área bajo la curva de zolpidem y reduciría la depuración oral del fármaco. Itraconazol también eleva el área bajo la curva de zolpidem, mientras que fluconazol no afecta su farmacocinética. En estudios en voluntarios sanos no se registró interacción clínicamente significativa entre zolpidem e ISRS -fluoxetina y sertralina-. La administración conjunta de triazolam y ritonavir se acompaña de reducción sustancial de la depuración de triazolam y de aumento de los efectos psicomotores de la droga; en cambio, no se observan modificaciones clínicamente relevantes en las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de zolpidem cuando se lo administra junto con ritonavir. Casos aislados alertan sobre la posible interacción farmacológica entre zolpidem y sertralina, desipramina, fluoxetina, bupropión o venlafaxina y warfarina.

Dosis y administración

En pacientes con insomnio se recomienda que zolpidem se administre inmediatamente antes de dormir. La dosis es de 10 mg por día en adultos y el curso de tratamiento no debe exceder las 4 semanas. En pacientes con insuficiencia hepática y en sujetos ancianos la dosis debe reducirse a la mitad; además, estos individuos deben ser estrictamente controlados. En principio, no debe efectuarse ajuste de la dosis en sujetos con insuficiencia renal, y estos enfermos también deben ser muy controlados. La dosis debe reducirse cuando el fármaco se administra simultáneamente con otras drogas que ejercen efecto depresor sobre el sistema nervioso central. Zolpidem está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, en sujetos con apnea obstructiva del sueño, con compromiso pulmonar agudo o con depresión respiratoria. Asimismo, debe indicarse con cautela en pacientes con depresión. No se recomienda su uso durante el embarazo o lactancia.

Utilidad del zolpidem en el tratamiento del insomnio

El insomnio es un trastorno común que consiste en la imposibilidad de conciliar el sueño, de permanecer dormido un tiempo suficiente o en la sensación de sueño no reparador. Se considera que afecta aproximadamente a un tercio de la población; el 17% de estos pacientes señala que los síntomas afectan considerablemente su calidad de vida. La patología es más frecuente en personas de edad avanzada; en esta población se estimó una prevalencia del 40%.

Puede ser un trastorno transitorio y de corta duración (habitualmente menos de 3 semanas) que suele estar relacionado con factores estresantes agudos, o bien crónicos (más de 3 semanas), en cuyo caso la etiología suele ser difícil de determinar. Si bien la prevalencia resulta elevada, es inusual que los pacientes consulten al profesional por este problema. Se ha observado que diversas técnicas, entre ellas relajación, higiene del sueño y terapia cognitiva, pueden ser útiles. El tratamiento farmacológico suele emplearse en combinación con la terapia de comportamiento cuando esta última no ofrece los resultados esperados.

Las benzodiazepinas han sido utilizadas desde la década del setenta. Aunque se las considera agentes hipnóticos eficaces, la posibilidad de abstinencia, insomnio de rebote y dependencia produce preocupación. Por ello, en los últimos tiempos se tendió a utilizar agentes no benzodiazepínicos de acción corta -zolpidem y zoplicona-; también se incrementó el uso de antidepresivos en el tratamiento del insomnio, pero esta estrategia no está suficientemente avalada para pacientes con insomnio crónico sin depresión. Se sabe con certeza que zolpidem es eficaz en el tratamiento del insomnio en personas de edad avanzada, en quienes se asocia con baja incidencia de efectos adversos.

En conclusión, afirman los autores, zolpidem es eficaz y bien tolerado en sujetos con insomnio. Los estudios han mostrado que tiene una eficacia clínica semejante a la de benzodiazepinas y zopiclona, con escasos efectos al día siguiente de la administración sobre la función psicomotora y cognitiva. Por último, no induce tolerancia o insomnio por rebote y no origina síntomas por abstinencia cuando se lo administra en la dosis y tiempo recomendados (10 mg por día durante menos de un mes).

 

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