NOCTE

 

TITULO : Farmacología y Mecanismos de Acción de los Agentes Hipnóticos No Benzodiazepínicos de Nueva Generación

AUTOR : Sanger DJ

TITULO ORIGINAL: [The Pharmacology and Mechanisms of Action of New Generation, Non-Benzodiazepine Hypnotic Agents]

CITA: CNS Drugs 18(Supl. 1):9-15, 2004

MICRO: El zolpidem, la zopiclona y el zaleplón actúan promoviendo la actividad del neurotransmisor inhibitorio GABA y sus receptores en el cerebro, pero cada uno de ellos exhibe características clínicas y farmacológicas diferentes.

 

 

Introducción

Cuando alrededor de cuatro décadas atrás se comenzaron a utilizar las benzodiazepinas para el tratamiento del insomnio, representaron un considerable avance en la terapia de este trastorno. Las benzodiazepinas son hipnóticos efectivos mucho más seguros que las drogas empleadas previamente, como los barbituratos. Sin embargo, no carecen de efectos indeseables y el tratamiento crónico puede producir tolerancia y dependencia. Los esfuerzos destinados a buscar drogas más selectivas y con menos efectos adversos resultaron en el desarrollo del zolpidem, la zopiclona y el zaleplón, recientemente introducidos en la práctica clínica.

Farmacología de los hipnóticos de nueva generación

Es interesante remarcar que la búsqueda de nuevos hipnóticos que resultaran tan efectivos como las benzodiazepinas, pero más seguros, se concentró en aquellas drogas que tuvieran similar mecanismo de acción, es decir, afinidad por el receptor benzodiazepínico. La nueva generación de hipnóticos -zolpidem, zopiclona y zaleplón- actúa promoviendo la actividad del neurotransmisor inhibitorio GABA y sus receptores en el cerebro, aunque las investigaciones muestran que exhiben características farmacológicas y mecanismos de acción distintos. Sus perfiles clínicos también son disímiles.

La zopiclona es un fármaco con duración de acción corta o intermedia, asociada con su vida media de eliminación. Es un hipnótico efectivo e induce y mantiene el sueño, aumenta su duración y parece tener efectos residuales reducidos.

El zolpidem tiene una duración de acción más corta, también induce y mantiene el sueño y muchos estudios clínicos han mostrado que no tiene efectos residuales al día siguiente.

El zaleplón es un poco diferente, ya que es un compuesto de acción ultracorta (corta duración de acción) y solamente se lo recomienda como fármaco inductor del sueño.

En ratas, dosis únicas de las tres drogas aumentaron significativamente el sueño de ondas lentas por un período de al menos 3 horas. Sin embargo, en ratones se observaron diferencias importantes entre el zolpidem y la zopiclona en las curvas dosis-respuesta para los efectos hipnóticos en relación con los efectos relajante muscular y anticonvulsivo. Con las benzodiazepinas, estas curvas típicamente tienden a superponerse, en forma similar a lo observado con la zopiclona. Por el contrario, el efecto sedante del zolpidem ocurre a dosis menores que otros efectos farmacológicos y en las ratas muestra una mayor separación entre las dosis sedantes y relajantes musculares que el zaleplón, mientras que la zopiclona no exhibe dicha separación.

Estos resultados muestran que el zolpidem tiene un efecto sedante o hipnótico preferencial y, por lo tanto, indican que la explicación tradicional de que las benzodiazepinas modifican las curvas dosis-respuesta según los diferentes efectos farmacológicos -en diferentes niveles de ocupación del receptor- no puede ser correcta.

Otro aspecto farmacológico de los hipnóticos que debe tenerse en cuenta es qué es lo que ocurre con la administración repetida. En este sentido, se ha observado con las benzodiazepinas que puede aumentar el riesgo del desarrollo de tolerancia, es decir que los efectos farmacológicos observados al comienzo de la administración de la droga pueden desaparecer. Los datos publicados indican que el zolpidem, la zopiclona y el zaleplón inducen menos tolerancia farmacológica que las benzodiazepinas en los animales de experimentación, y también se observó menor dependencia física y síntomas de abstinencia con los dos primeros.

Mecanismo de acción de los hipnóticos de nueva generación

Todos los agentes hipnóticos de nueva generación actúan en el denominado receptor benzodiazepínico, también conocido como receptor BZ u omega. El sitio de acción se asocia con los subtipos de receptores GABA_A ubicados en el sistema nervioso central (SNC), el cual incluye sitios de unión para otros compuestos como los barbituratos y las benzodiazepinas, además de los hipnóticos nuevos. Sin embargo, los estudios indican algunas diferencias para las 3 nuevas drogas. El zolpidem mostró una afinidad nueve veces mayor para los receptores ubicados en el cerebelo (BZ₁) que para los de la médula espinal (BZ₂). Hubo una diferencia algo menor en la afinidad del zaleplón, pero no difirió significativamente de la zopiclona, la que en este sentido se asemeja más a las benzodiazepinas.

Los recientes estudios de farmacología molecular han intentado explicar estas diferencias en base a que los receptores BZ₁ y BZ₂ corresponden a receptores GABA_A con estructuras diferentes. Los receptores BZ₁ corresponden a receptores GABA_A que contienen subunidades alfa₁ y los BZ₂ presentan subunidades alfa₂, alfa₃ o alfa₅. Los estudios de radioligandos que utilizaron receptores GABA_A recombinantes mostraron que con la zopiclona y las benzodiazepinas, la afinidad del receptor -cuantificada por el desplazamiento del ligando- fue similar independientemente de la estructura de los receptores GABA_A; en otras palabras, no hubo selectividad de receptor. El zolpidem, por el contrario, tuvo mayor afinidad por los receptores GABA_A alfa₁, una afinidad 10 veces menor por una combinación alfa₂/beta₁/gamma₂ y sin afinidad por alfa₅. Otros experimentos similares mostraron que el zaleplón presentó mayor afinidad por ciertos subtipos de receptor GABA_A, pero con una selectividad menor que la del zolpidem.

Estos resultados conducen a la hipótesis de que los efectos hipnóticos de todas las drogas que se unen a los receptores BZ, incluidas las benzodiazepinas y los agentes de nueva generación, son mediados por la actividad de los receptores GABA_A que contienen la subunidad alfa₁ en el SNC.

Los estudios llevados a cabo en ratones genéticamente modificados (knock-in) permitieron evaluar la hipótesis mencionada. En un experimento se midieron los efectos del diazepam sobre dos parámetros -relajación muscular y sedación- en ratones control del tipo salvaje y en mutantes, en los cuales los receptores GABA_A con la subunidad alfa¹ no eran más sensibles a los ligandos del receptor BZ, sin modificar los demás subtipos. Respecto de la relajación muscular, el efecto del diazepam resultó similar en ambos tipos de ratones, pero el efecto sedante, si bien se mantuvo en los ratones del tipo salvaje, se perdió por completo en los modificados genéticamente. Otros experimentos similares mostraron que los efectos ansiolíticos de los ligandos del receptor BZ están mediados por los receptores GABA_A que contiene la subunidad alfa₂. Los estudios realizados con el zolpidem demostraron que los efectos sedantes están mediados por aquellos subtipos que contiene la subunidad alfa₁.

Conclusiones

El zaleplón posee características similares a las benzodiazepinas en los modelos experimentales, aunque parece inducir una menor tolerancia y muestra alguna selectividad por los receptores BZ₁ (receptores GABA_A con subunidad alfa₁).

La zopiclona también tiene un perfil similar al de las benzodiazepinas pero no muestra selectividad por los diferentes subtipos de receptores GABA_A, aunque su mecanismo de acción quizá no sea idéntico al de estas drogas.

Por último, el zolpidem es claramente un compuesto selectivo para los receptores BZ₁ y, en comparación con las benzodiazepinas y las restantes drogas de nueva generación, actúa más selectivamente, en especialmente en lo que se refiere a sus efectos hipnóticos.

 

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