NOCTE

 

TITULO : Zolpidem, Revisión de su Empleo en el Tratamiento del Insomnio

AUTOR : Swainston Harrison T, Keating GM

TITULO ORIGINAL: [Zolpidem: A Review of its Use in the Management of Insomnia]

CITA: CNS Drugs 19(1):65-89, 2005

MICRO : El zolpidem sigue siendo una opción terapéutica adecuada para el tratamiento farmacológico de corta duración de los pacientes con insomnio, dada su eficacia, buena tolerabilidad y seguridad.

 

 

Introducción

El tartrato de zolpidem es un hipnótico no benzodiazepínico que pertenece a la clase de las imidazopiridinas. Las propiedades farmacológicas del zolpidem oral y su eficacia clínica en pacientes con insomnio están bien establecidas; en la presente revisión se analiza su utilización en estos pacientes.

Propiedades farmacológicas

El zolpidem, una imidazopiridina, es un agonista GABA_A con afinidad selectiva por el receptor benzodiazepínico omega-1. Por lo general, este agente no altera la arquitectura del sueño. En estudios en los que se utilizaron pruebas psicomotrices o de memoria en los pacientes con insomnio no se observaron efectos clínicos significativos residuales (> 8 horas después de la dosis). Además, las diferencias en el día después respecto de la función psicomotriz favorecieron significativamente a los medicados con 10 mg de zolpidem en comparación con los que recibieron 7.5 mg de zopiclona, 30 mg de flurazepam o 1 mg de flunitrazepam.

Aunque, en general, la función psicomotora estuvo significativamente alterada cuando se comparó el zolpidem con el placebo en un tiempo inferior o igual a las 7 horas posteriores al empleo de la dosis (durante la noche) en voluntarios sanos (incluidos algunos entre los 64 y 79 años), estos efectos estuvieron ausentes al día siguiente (desde las 8 horas posteriores a la dosis). Los estudios mostraron que en líneas generales la memoria tampoco tuvo alteraciones significativas con zolpidem respecto del placebo desde las 8 horas posteriores a la administración de la dosis. Sin embargo, en un estudio se informó amnesia anterógrada en los pacientes medicados con zolpidem o triazolam y no con los que recibieron zaleplón. Algunos estudios mostraron efectos significativos del zolpidem sobre la memoria durante la noche (< 7 horas después de la dosis); no obstante, este efecto resultó menos grave que el observado con zopiclona.

El zolpidem en dosis de 10 mg es absorbido rápidamente; el tiempo promedio hasta la concentración plasmática máxima es aproximadamente de 1.4 horas (con una única dosis) y la biodisponibilidad oral absoluta es del 70%. La droga se une casi en su totalidad a las proteínas del plasma (92%). La metabolización de este agente se produce extensamente en el hígado a través del sistema del citocromo P450, isoenzimas CYP3A4, CYP1A2 Y CYP2C9, aunque hay 3 metabolitos inactivos. Casi el 96% de la dosis administrada es eliminada por orina, heces y bilis, con una vida media de eliminación terminal de 2.1 horas para una dosis única de 10 mg; menos del 1% de la dosis administrada se excreta sin cambios por la orina. Se recomienda el ajuste de dosis para los pacientes con trastornos hepáticos y para ancianos, debido a que la concentración plasmática máxima promedio y el área bajo la curva concentración-tiempo están aumentadas en estos grupos de pacientes.

Eficacia terapéutica

Según lo observado en ensayos clínicos de 5 semanas de duración y de hasta 12 semanas en adultos que utilizaron regímenes a demanda o intermitentes, el zolpidem es un hipnótico efectivo cuando se lo utiliza con un régimen continuo en adultos o en ancianos con insomnio. En dosis de 10 mg/día fue al menos tan efectivo como la trazodona en dosis de 50 mg/día y zopiclona en 7.5 mg/día; a su vez, mostró eficacia similar a la de doxilamina en dosis de 15 mg/día, triazolam en 0.25 o 0.5 mg/día, flunitrazepam en 1 mg/día o nitrazepam en 5 mg/día (ensayos en adultos). Del mismo modo, la eficacia de 5 mg/día de zolpidem no resultó significativamente diferente del triazolam en 0.125 o 0.25 mg/día o temazepam en 15 mg/día, según lo observado en estudios realizados en ancianos, aunque fue superior a 5 mg/día de zaleplón si se toma como parámetro de comparación el tiempo total de sueño.

La dosis de 10 mg/día de zolpidem es eficaz cuando se la utiliza en regímenes a demanda en pacientes con insomnio, de acuerdo con lo mostrado por los puntajes de eficacia global; pero los resultados de los distintos estudios respecto de los parámetros del sueño han sido variables. En 3 estudios controlados con placebo de 4 a 12 semanas de duración en pacientes con insomnio primario, los puntajes subjetivos de eficacia global fueron superiores para los pacientes medicados con zolpidem respecto de los que recibieron placebo. El tiempo de sueño total mejoró en 2 de estos estudios en comparación con el placebo. En general, no hubo diferencias significativas entre los distintos grupos de tratamiento respecto de los parámetros del sueño y, cuando fueron observadas, no se reflejaron al ser analizados todos los estudios en conjunto. En un estudio se observó un efecto del placebo.

La equivalencia entre los regímenes de administración intermitente y continua no pudo ser establecida mediante el análisis de estudios de 2 semanas de duración. En 2 estudios no comparativos de 3 semanas efectuados en el ámbito de la atención primaria, más de 4 000 pacientes fueron medicados con 10 mg diarios de zolpidem según necesidad. Casi el 80-90% de los pacientes presentó mejoría según lo establecido mediante la Clinical Global Impression (CGI). El desarrollo de tolerancia es independiente del uso intermitente o continuo de zolpidem y, si bien su uso es recomendado para el corto plazo, no hay estudios que muestren la aparición de tolerancia en el largo plazo.

Tolerabilidad

El zolpidem es generalmente bien tolerado, incluso en los pacientes ancianos. Distintos estudios de fase IV realizados sobre un total de 52 274 pacientes mostraron que los eventos adversos más frecuentes son los que afectan al sistema nervioso central -cefaleas, mareos, somnolencia, pesadillas-, la hipotensión postural y los gastrointestinales -náuseas y vómitos-. Un bajo porcentaje de pacientes, del 6%, ha referido el "sabor amargo" que el zolpidem les produjo; esto ocurrió en el 40% de los medicados con zopiclona. Los eventos adversos serios son raros. Los más frecuentes son muy similares a los observados con otros fármacos no benzodiazepínicos (zopiclona) y benzodiazepínicos (triazolam, nitrazepam). Los efectos residuales del día siguiente no han diferido significativamente de los producidos con doxilamina, trazodona, nitrazepam o triazolam.

En los estudios comparativos de pacientes con insomnio, en los que se analizó el insomnio de rebote como criterio de valoración principal, los que recibieron zolpidem no experimentaron significativamente este efecto, a diferencia de los medicados con triazolam. La incidencia del insomnio de rebote observada con zolpidem ha resultado similar a la del temazepam, menor que la de zopiclona y mayor que la del placebo. Pero otros estudios no han demostrado estas asociaciones. Aunque se comunicaron casos raros de síndrome de abstinencia, abuso y dependencia producidos por zolpidem, aún no se han realizado estudios de casos y controles adecuados para evaluar estos efectos. Sin embargo, una revisión de informes de casos ha concluido en que la incidencia de estas condiciones es muy baja si se tiene en cuenta el número de prescripciones. La mayor parte de los pacientes que refiriere el empleo de una dosis superior a la recomendada tiene antecedentes de abuso de sustancias o de enfermedades mentales.

Dosis y administración

El zolpidem está indicado en tratamientos de corta duración (< 4 semanas) en adultos con insomnio; excepto en los casos de insomnio asociado con distonía general o psicosis maníaco depresiva. Se administra antes del momento de acostarse, con una única dosis oral de 10 mg (la máxima recomendada); en ancianos, la dosis inicial es de 5 mg. El paciente deberá asegurarse no ser interrumpido en su sueño por al menos 7-8 horas.

Papel del zolpidem en el tratamiento del insomnio

El insomnio, un problema de salud prevalente y costoso que afecta aproximadamente al 10% de la población, es más frecuente en mujeres, ancianos y pacientes con comorbilidades, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Además, puede estar subdiagnosticado, por lo que también es posible que su prevalencia (y costos) estén subestimados. En general, el insomnio primario se distingue del insomnio por otras enfermedades y de otros trastornos del sueño (apnea del sueño, síndrome de piernas inquietas). El insomnio altera significativamente la calidad de vida de los individuos, el desempeño subjetivo y la función cognitiva, y aumenta el riesgo de accidentes y el ausentismo laboral. También constituye un factor de riesgo conocido para la depresión.

Los tratamientos no farmacológicos incluyen una buena higiene del sueño y terapias cognitivo conductuales. En las terapias farmacológicas se emplean benzodiazepinas (nitrazepam, flurazepam y triazolam, entre otras), que fueron introducidas en la década de los sesenta, los antidepresivos y los agonistas no benzodiazepínicos del receptor benzodiazepínico (zopiclona, zolpidem y zaleplón, las drogas "Z"). Este último grupo de fármacos fue desarrollado para disminuir los efectos adversos de las benzodiazepinas (sedación del día siguiente, dependencia, abuso, síndrome de abstinencia y tolerancia).

Los consensos de expertos han señalado recientemente que las benzodiazepinas o cualquiera de las 3 drogas no benzodiazepínicas constituyen fármacos de primera línea para el tratamiento del insomnio. Sin embargo, hay aspectos farmacocinéticos que deben ser tenidos en cuenta a la hora de seleccionar el agente indicado. Por ejemplo, si un paciente tarda en conciliar el sueño, se requiere una droga que actúe rápidamente para disminuir esta latencia. El zaleplón, indicado en esta circunstancia, tiene rápida absorción, pero se elimina con la misma inmediatez y quizás no sea apropiado si el paciente presenta dificultades para mantener el sueño o tiene poco sueño. Por el contrario, el zolpidem (también la zopiclona) no sólo tiene rápida absorción sino que también presenta una vida media más larga respecto del zaleplón. De este modo, el zolpidem reduce la latencia de comienzo, aumenta el tiempo de sueño total y disminuye el número de despertares nocturnos, por lo que resulta el fármaco ideal en pacientes con dificultades de conciliación y mantenimiento del sueño. Un estudio con un pequeño número de pacientes con insomnio (n = 53) mostró que casi el doble prefirió zolpidem en comparación con zaleplón.

En conclusión, el zolpidem mejora el sueño en los pacientes con insomnio, es bien tolerado y además presenta un tendencia muy baja para producir efectos clínicos residuales, abstinencia, tolerancia o insomnio de rebote. También, concluyen los expertos, mostró eficacia cuando se lo empleó en regímenes a demanda, por lo cual constituye una opción terapéutica muy útil para el tratamiento farmacológico de los pacientes con insomnio.

 

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