NEURYL

 

TITULO : "Clonazepam en el Tratamiento del Trastorno de Angustia con Agorafobia o sin Ella: Un Estudio sobre Eficacia, Seguridad e Interrupción con Distintas Dosis del Fármaco."

AUTOR : Rosenbaum JF, Moroz G, et al.

CITA : Journal of Clinical Psychopharmacology 17:390-400, 1997.

REVISTA : [Clonazepam in the Treatment of Panic Disorder with or without Agoraphobia: A Dose-Response Study of Efficacy, Safety and Discontinuance]

MICRO : Las dosis de 1.0 mg y 2.0 mg de clonazepam confieren la máxima eficacia y tolerabilidad en el tratamiento del trastorno de angustia.

 

RESUMEN

Introducción

Las benzodiazepinas han sido extensamente estudiadas y utilizadas en el tratamiento del trastorno de angustia en los últimos 10 años, señalan los autores. Los estudios con uno de estos fármacos, el clonazepam, indican que es eficaz en muchos pacientes con este trastorno, incluyendo aquellos con resistencia a otras drogas. Los ensayos realizados hasta el momento han utilizado dosis ajustadas para cada paciente con el fin de maximizar la eficacia y reducir los efectos adversos. De modo que resta por determinar sistemáticamente la dosis efectiva mínima y la relación dosis-respuesta. La vida media del clonazepam es más prolongada que la del alprazolam (20 a 80 hs Vs. 10 a 12 hs). Esto permite su administración 1 o 2 veces al día y se asocia con un menor riesgo de rebrotes de ansiedad entre dosis. La interrupción rápida de la terapia con benzodiazepinas (reducción gradual en menos de 1 mes) puede asociarse con reaparición de síntomas o síndrome de abstinencia, especialmente con los fármacos de vida media corta. Debido a su vida media más prolongada, postulan, la reducción gradual del clonazepam debería producir menos efectos adversos. En este estudio se compararon 5 dosis de clonazepam para establecer su DEM y su relación dosis-respuesta en cuanto a eficacia y tolerabilidad, y se evaluó un esquema de interrupción del tratamiento diseñado para minimizar los síntomas de abstinencia y el efecto rebote.

Métodos

El estudio incluyó a hombres y mujeres que reunían los criterios del DSM-III para el diagnóstico primario de trastorno de angustia con agorafobia o sin ella. Para su inclusión, los participantes debían haber padecido 4 crisis de angustia en las 4 semanas previas al estudio. Los individuos no habían tomado drogas psicotrópicas al menos 14 días antes de la investigación. Luego del examen médico inicial y de permanecer 1 semana bajo tratamiento con placebo, los pacientes ingresaron a una fase de escalado. A partir de allí fueron asignados aleatoriamente a continuar con placebo o a alcanzar gradualmente 4 dosis máximas distintas (de 0.5 mg diarios a 4.0 mg diarios) de clonazepam en un período de 3 semanas. Luego de 6 semanas de tratamiento con la dosis máxima (fase de mantenimiento), los pacientes ingresaron a una fase de interrupción de la terapia. En ella la dosis diaria de clonazepam fue reducida en 0.25 mg cada 3 días hasta alcanzar una dosis mínima de 0.25 mg diarios. Después de recibir la dosis mínima por 6 días, los participantes continuaron con placebo por el resto de esta fase. Los pacientes fueron evaluados semanalmente durante la fase de escalado y cada 2 semanas durante las fases de mantenimiento e interrupción. La eficacia del tratamiento fue indicada por la reducción en el número de crisis de angustia, la mejoría en la Impresión Clínica Global de Gravedad (ICGG), la Impresión Global de Cambio del Médico (IGC-M) y la Impresión Global de Cambio del Paciente (IGC-P).

En los primeros 2 casos se utilizó una escala de 1 a 7 puntos para evaluar el estado y el cambio, respectivamente, en el trastorno de angustia, la evitación fóbica y la ansiedad anticipatoria.

Resultados

Fueron asignados, aleatoriamente, 413 pacientes a uno de los 6 grupos de tratamiento; todos ellos tomaron al menos 1 dosis de la medicación, por lo cual integraron la cohorte para el análisis de seguridad. De estos pacientes, 404 realizaron al menos 1 de las visitas médicas de control, conformando la cohorte para el análisis de eficacia. El 73% de los pacientes completó la fase de mantenimiento y el 55% completó todo el estudio (57% en el grupo de placebo, 43% al 62% de los grupos tratados con clonazepam). La interrupción temprana del tratamiento sugirió algún grado de dependencia de la dosis; dado que las mayores tasas correspondieron a los grupos tratados con 3 o 4 mg diarios de clonazepam (33% y 32%, respectivamente). Los principales efectos adversos fueron somnolencia, depresión, ataques de ansiedad y ansiedad. La cohorte evaluada para eficacia era en su mayoría de raza blanca (81%) y de sexo femenino (56%); el 79% tenía agorafobia. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a las características demográficas. No obstante, el promedio de crisis de angustia era mayor en el grupo asignado a 3.0 mg diarios de clonazepam que en los otros (5.0 Vs. 3.2 a 4.0). Los datos de eficacia corresponden al final de la fase de mantenimiento o a la última visita del paciente durante esa fase. El número de crisis de angustia se redujo en todos los grupos, pero sólo los pacientes tratados con 1.0 mg diario de clonazepam exhibieron una diferencia significativa respecto del grupo que recibió placebo. El porcentaje de individuos sin crisis de angustia pasó del 12% al 55% con el placebo y del 7% al 73% con la dosis de 1.0 mg diario. Respecto del grupo que recibió placebo, el puntaje de ICGG de trastorno de angustia mejoró significativamente sólo en los pacientes tratados con 1.0 mg de clonazepam; el puntaje de evitación fóbica mejoró en los grupos tratados con 2.0 mg y 4.0 mg; y el de ansiedad anticipatoria mejoró en los grupos tratados con 0.5 mg, 1.0 mg y 4.0 mg. En la IGC-M, los 3 parámetros exhibieron mejorías en todos los grupos de tratamiento, aunque resultó mayor en los grupos clonazepam comparados con el que recibió placebo. La proporción de pacientes con mejoría al menos mínima en la IGC-M de trastorno de angustia fue del 89% al 91% en los grupos tratados con 1.0 mg a 4.0 mg, del 77% para la dosis de 0.5 mg y del 68% para el placebo. El porcentaje de pacientes considerados muy mejorados con el tratamiento fue significativamente mayor en los grupos tratados con 1.0 mg a 4.0 mg de clonazepam respecto del placebo: 65% al 74% Vs 43%. Las 4 dosis superiores de clonazepam mejoraron significativamente los puntajes de gravedad y frecuencia de la fobia según la evaluación de los pacientes; la DEM para este efecto fue la de 1.0 mg. La duración media de la ansiedad anticipatoria mejoró con el clonazepam, pero el efecto sólo fue estadísticamente significativo con la dosis de 3.0 mg diarios. En todos los grupos se redujo la proporción de pacientes en los cuales el trastorno de angustia interfería con las actividades sociales o el trabajo, sin diferencias significativas entre el clonazepam y el placebo. El 87% de los pacientes del grupo de placebo y entre el 72% y el 96% de los tratados con clonazepam experimentaron al menos 1 evento adverso durante el estudio. Los trastornos más comunes fueron somnolencia, cefaleas, infecciones del tracto respiratorio, ataxia, depresión, gripe, mareos, fatiga e irritabilidad. Sólo 2 de estos trastornos (somnolencia y ataxia) tuvieron mayor incidencia a medida que aumentaba la dosis de clonazepam. Las cefaleas y el insomnio fueron los efectos adversos más frecuentes durante la fase de interrupción. La frecuencia de ambos tendió a ser mayor en los grupos tratados con clonazepam respecto del grupo que recibió placebo. En general, la condición de los pacientes tendió a empeorar durante esta fase en comparación con el final de la fase de mantenimiento. En particular se observó un aumento en el número semanal de crisis de angustia y en el puntaje de trastorno de angustia en la ICGG. A pesar de ello, la condición de la mayoría de los pacientes (89% del grupo placebo, entre el 80% y el 89% de los grupos bajo tratamiento activo) en la visita final era similar o mejor que la del inicio del estudio.

Discusión

En este trabajo se identificó la dosis de 1.0 mg diarios de clonazepam como la DEM, señalan los autores. El grupo tratado con este régimen fue el que se diferenció más sostenidamente del que recibió placebo. Las diferencias se manifestaron en el número de crisis de angustia, los puntajes globales y los puntajes de miedo fóbico y evitación. Los grupos tratados con 2.0 mg y 4.0 mg diarios de clonazepam tuvieron diferencias similares respecto del grupo de placebo, pero fueron menos generalizadas. El análisis de la curva de respuesta en función de la dosis para el número de crisis de angustia indicó un achatamiento para dosis mayores a 1.0 mg diarios, sugiriendo que ese régimen y los superiores son igualmente eficaces. Esta relación dosis-respuesta fue establecida en un estudio de 9 semanas; es decir, durante la utilización aguda de clonazepam.

Aunque falta establecer su relevancia respecto del uso más prolongado de esta droga, algunos datos de estudios no controlados sugieren que su dosis terapéutica varía poco a lo largo del tiempo. En general, el clonazepam fue seguro y bien tolerado, y su perfil de seguridad fue similar al de otras benzodiazepinas. La mayoría de los trastornos, de naturaleza neuropsiquiátrica o gastrointestinal, fueron clasificados como leves o moderados. Algunos de estos eventos, destacan los especialistas, se incrementaron con el aumento de la dosis. Por ello, la tolerabilidad fue menor para las dosis de 3.0 y 4.0 mg diarios. El 9.6% de los pacientes tratados con clonazepam manifestó depresión (frente al 2.9% del grupo de placebo), aunque no se halló una relación con la dosis del fármaco. Como en los estudios con alprazolam, no resulta claro si la depresión durante el tratamiento refleja el desenmascaramiento de una predisposición subyacente o un efecto depresogénico de la droga. La interrupción del tratamiento mediante disminución de 0.25 mg cada 3 días se asoció con una baja tasa de abandono en todos los grupos y una buena tolerabilidad. Se registró un deterioro clínico moderado en cuanto al número de crisis de angustia -principalmente en los grupos tratados con 3.0 mg y 4.0 mg diarios- pero no hubo efecto rebote. En cambio, la interrupción rápida de alprazolam, con una vida media menor, se asocia con reaparición de angustia y síntomas de abstinencia. Este estudio, concluyen los autores, indica que los beneficios terapéuticos de las dosis de 1.0 mg y 2.0 mg de clonazepam son máximos al tiempo que los riesgos de tolerabilidad mínimos.

 

Ref : INET , NEY , PSIQ , NEURO