NEURYL
TITULO : "Farmacocinética, Farmacodinamia y Temas Relacionados al Tratamiento con Benzodiazepinas: Alprazolam, Adinazolam y Clonazepam."
AUTOR : De Vane L, Ware MR, et al.
CITA : Psychopharmacology Bulletin 27(4):463-473 1991.
REVISTA : [Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Treatment Issues of Benzodiazepines: Alprazolam, Adinazolam and Clonazepam.]
MICRO : Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las BZD pueden resultar útiles para determinar la dosificación diaria requerida con el fin de mantener efectos antipánico óptimos y minimizar los síntomas de rebote y retiro.
RESUMEN
Introducción
Mediante esta revisión, los autores intentan analizar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del alprazolam, adinazolam y clonazepam e integrar la información relevante que se relacione con la práctica clínica.
El clonazepam es una benzodiazepina (BZD) tradicionalmente utilizada como anticonvulsivante y que en la actualidad goza de prestigio como agente ansiolítico. Alprazolam, adinazolam y clonazepam concentran, además, un interés particular dentro de las BZD debido a sus efectos antipánico (trastornos de angustia).
Actualmente, el alprazolam es la única droga aprobada para el tratamiento de los trastornos de angustia, si bien hay suficiente evidencia de la eficacia del clonazepam, lorazepam y diazepam para la terapéutica de estos cuadros. El alprazolam también posee efectos antidepresivos y antifóbicos, pero junto con abundantes ventajas en el tratamiento de los trastornos de angustia también presenta algunas desventajas. Esto incluye corta duración de acción y presencia de síntomas de retiro en determinados pacientes. La base de algunas de estas desventajas radica en sus propiedades farmacocinéticas, sobre todo en su vida media corta (alrededor de 12 horas). Una droga útil cuando se desea suspender el alprazolam es el clonazepam (vida media entre 20 y 80 horas), señalan los autores.
Métodos
Los autores analizan las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de estos agentes e intentan integrar el conocimiento de estas propiedades con la práctica clínica.
Resultados
Se puede asumir, dicen, que para cada paciente existe un nivel crítico de ocupación mínima eficaz de receptores (critical minimum effective receptor occupancy - MERO) para el efecto antipánico. Luego, la tasa de eliminación de la droga se transforma en otro factor importante para seleccionar el intervalo de dosis más óptimo. Esta última afirmación, agregan, se basa en la demostración de que la concentración plasmática reflejaría el porcentaje de ocupación de los receptores. Debido a su corta vida media, el alprazolam puede encontrarse por debajo de la ocupación mínima eficaz más rápido que el clonazepam. Sin embargo, esto pierde importancia en un individuo en el cual, si bien el nivel crítico de ocupación mínima eficaz de receptores es bajo, la concentración plasmática de la droga permanece en niveles que permiten mantener un efecto sostenido durante el intervalo interdosis. No obstante, posiblemente haya una falta de relación lineal entre las concentraciones plasmáticas de alprazolam y la respuesta antipánico.
El adinazolam, por su parte, es el agente de eliminación más rápida, pero su concentración puede permanecer lo suficientemente alta para alcanzar un efecto sostenido durante el intervalo interdosis. El metabolito activo del adinazolam sería más potente pero, debido a que tanto la droga madre como el metabolito se eliminan rápidamente, se requerirían dosis múltiples para mantener concentraciones plasmáticas sostenidas. Para pacientes con crisis de angustia frecuentes, esta droga brinda mínimos efectos ansiolíticos hacia el final del intervalo interdosis. Afortunadamente, hay formulaciones de liberación sostenida que, al mantener las concentraciones plasmáticas dentro de un rango, permiten una dosificación diaria de 2 veces por día.
En el caso del clonazepam, para lograr una concentración sostenida se requiere un período más prolongado de dosis continuas. Además, como con esta droga uno de los pasos metabólicos es el de acetilación, se deberá tener en cuenta que los acetiladores rápidos requieren dosis mayores y tienen más probabilidades de presentar respuestas inadecuadas y síntomas de retiro. No obstante, existen muchas limitaciones para aplicar estos modelos experimentales a la situación clínica.
Por otra parte, si se evalúa la situación de dosis múltiples, ésta resulta más compleja. Además, es posible que el MERO varíe en cada individuo o en un individuo a lo largo del tiempo. Por eso, lo que debe tenerse en cuenta es que con un régimen específico de dosis, la variación que se produzca, tanto en los efectos farmacocinéticos como farmacodinámicos, puede contribuir con el éxito o el fracaso del tratamiento de los trastornos de angustia.
Si bien el alprazolam produciría rápidas modificaciones en los receptores, para los pacientes con trastornos de angustia el inicio de acción entre las distintas BZD actualmente disponibles es bastante similar. En algunos casos, los pacientes que reciben alprazolam experimentan ansiedad en el intervalo interdosis, lo cual sugiere que su efecto terapéutico disminuye entre las dosis y produce un rebote interdosis. En estos casos, se describe a los pacientes mirando permanentemente el reloj, esperando que se acerque el horario de la próxima dosis.
La información que sugiere una fuerte correlación entre la ocupación de receptores para las BZD y la concentración de droga en plasma y cerebro merece algún tipo de explicación.
La depuración de alprazolam en algunos pacientes puede ser más rápida, lo cual podría resultar en una disminución de receptores ocupados por debajo del mínimo requerido para obtener un efecto ansiolítico. Algunos autores sugieren, en estos casos, pasar de alprazolam a clonazepam. Esto llevaría a obtener un efecto ansiolítico más prolongado en el intervalo interdosis. Por otra parte, algunos investigadores han demostrado que, a diferencia de lo que ocurre con el diazepam, en algunos pacientes que reciben alprazolam para el tratamiento de los trastornos de angustia, al suspender la medicación, se observa un rebote de ansiedad más rápido e intenso y aparecen síntomas de retiro. Esto sugiere que drogas con vida media más prolongada, como el diazepam, podrían tener mayores ventajas cuando se suspende el tratamiento. Esta información, a su vez, ofrece un soporte teórico para afirmar que el clonazepam facilitaría la suspensión del tratamiento con alprazolam.
A pesar de que las BZD de vida media prolongada serían útiles para realizar la suspensión gradual de aquellas BZD de vida media corta, hasta el momento esta afirmación resultaba anecdótica; sólo recientemente se ha evaluado esta hipótesis en profundidad y a través de estudios controlados.
Los síntomas de retiro son más graves cuando se han utilizado BZD de vida media corta, y el pico, en general, se observa a los 2 días. Como es de esperar, las concentraciones de BZD de vida media corta disminuyen más rápidamente que los niveles plasmáticos de BZD de vida media prolongada.
El índice de recaídas se puede predecir en pacientes con otro diagnóstico psiquiátrico asociado al trastorno de angustia cuando las dosis de BZD previas a la suspensión son elevadas y en casos en los cuales la neurosis es más grave.
En general, la mayor gravedad en los síntomas de retiro se asocia con la administración de BZD de vida media corta, con dosis diarias de inicio más elevadas, presencia de depresión, neurosis, rasgos de personalidad dependiente y menor nivel educativo.
Además de que los síntomas de retiro son más graves con BZD de vida media corta y con dosis diarias de inicio más elevadas, hay otras variables no farmacológicas también importantes (sexo femenino, neurosis grave, consumo moderado de alcohol).
Las implicancias clínicas de este estudio sugieren que, si bien es posible realizar una disminución rápida al 50% de la dosis, la disminución gradual siempre es mejor tolerada.
Conclusiones
En los tratamientos prolongados con BZD, y cuando posteriormente resulta necesario suspender la medicación, es necesario tener en cuenta las diferencias farmacocinéticas. Estas variaciones a nivel farmacocinético sugieren que las concentraciones plasmáticas deben ser investigadas como ayuda para la correcta dosificación. En el caso de pacientes con respuesta antipánico significativa pero inadecuada respuesta antifóbica, el aumento requerido de dosis (conociendo la concentración plasmática de la droga) puede ser valorado para alcanzar beneficios terapéuticos adicionales. A su vez, esta información también sería útil para predecir los posibles efectos adversos consecutivos al incremento de la dosis y de las concentraciones plasmáticas de la droga.
Son alentadores los estudios in vitro relacionados con la ocupación de receptores para las BZD con el fin de dilucidar los mecanismos subyacentes de los efectos ansiolíticos y de brindar una orientación terapéutica adicional. Sin embargo, la variación en términos farmacocinéticos es bastante grande y la respuesta farmacodinámica es compleja.
La evaluación clínica de respuesta conductual constituye el determinante primordial para optimizar la farmacoterapia ansiolítica.
Ref : INET , NEY , PSIQ , FARMA