NASTIZOL ANTIALERGICO

 

TITULO : Antihistamínicos de Segunda Generación. Acciones y Eficacia en el Tratamiento de los Trastornos Alérgicos

AUTOR : Golightly LK y Greos LS

TITULO ORIGINAL: [Second-Generation Antihistamines: Actions and Efficacy in the Management of Allergic Disorders]

CITA: Drugs 65(3):341-384, 2005

MICRO : Los antihistamínicos de segunda generación son fármacos eficaces y seguros para el tratamiento de diversas patologías alérgicas, entre ellas rinitis alérgica y urticaria crónica.

 

 

Los antihistamínicos son útiles en pacientes con enfermedades alérgicas. En esta revisión se evalúa la eficacia y seguridad de los nuevos antihistamínicos orales, denominados de segunda generación: cetirizina, fexofenadina, desloratadina y loratadina.

Farmacología

La histamina es producida esencialmente por las células cebadas y los basófilos circulantes. En respuesta a la exposición a un antígeno se genera IgE que se une a receptores específicos (FcERI) en dichas células. La unión del antígeno a la IgE desencadena una cascada compleja de reacciones intracelulares que culminan con la exocitosis y la liberación de histamina en tejidos. La unión de histamina a receptores centrales y periféricos produce broncoconstricción, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, estimulación de nervios sensitivos y secreción de prostanoides pulmonares, entre otros efectos. Dichas acciones se manifiestan clínicamente con estornudos, rinitis, rinorrea, eritema, prurito y urticaria. En varios tejidos, existen al menos cuatro subtipos de receptores de histamina pero la mayoría de las manifestaciones de hipersensibilidad inmediata y de las reacciones alérgicas obedecen a la interacción entre la histamina y el receptor H1. La desloratadina es el fármaco con mayor avidez por dicho receptor.

La mayor parte de la actividad clínica de todos los antihistamínicos es consecuencia del bloqueo de los receptores H1. El antagonismo de tales receptores reduce los síntomas asociados con las respuestas alérgicas. Sin embargo, se ha visto que los agentes más nuevos ejercen además efectos antiinflamatorios importantes, independientemente de la acción antihistamínica.

En general, la supresión de la roncha que sigue a la colocación del antígeno en la dermis tiende a ser mayor con cetirizina, seguida por fexofenadina y loratadina. Una revisión publicada en 1995 concluyó que la cetirizina, en función de dicho modelo de supresión, es indudablemente el antagonista H1 más intenso.

Biodisponibilidad y farmacocinética

En general, los antihistamínicos de segunda generación tienen un perfil farmacocinético muy favorable; se distribuyen ampliamente en tejidos pero tienen escasa penetración en el sistema nervioso central. Además tienen una eliminación relativamente prolongada lo cual permite administrarlos una vez por día. Algunos tienen algunas propiedades farmacocinéticas únicas. Por ejemplo, la cetirizina a pH fisiológico tiene un muy bajo volumen de distribución y poca afinidad por tejidos magros como miocardio, de allí la escasa posibilidad de efectos cardíacos. En cambio, la penetración cutánea de la cetirizina es relativamente alta, fenómeno que se asocia con inicio rápido de acción y efecto prolongado. Por su parte, la fexofenadina sufre mínima biotransformación en el organismo. Sin embargo, se vio que es sustrato de la glucoproteína P (P-gp), un transportador de membrana que inhibe la absorción y promueve la excreción de drogas, y del polipéptido de transporte de aniones orgánicos (OATP), un transportador bidireccional sensible al pH involucrado en la absorción y excreción biliar de drogas. Por su parte, la biodisponibilidad de fexofenadina disminuye en alrededor de un 40% cuando se la consume con jugo de pomelo, naranja o manzana, porque los jugos inhiben al OATP. Además, el jugo de pomelo y de naranja descienden in vitro la salida de fexofenadina de células del intestino delgado como consecuencia de la inhibición de la actividad de P-gp ,con lo cual puede incrementarse la disponibilidad de la droga. Asimismo, la concentración del fármaco puede aumentar cuando se lo administra simultáneamente con eritromicina y ketoconazol, probablemente por el efecto de estos agentes sobre la P-gp. Al contrario, la ingesta simultánea con rifampicina -que aumenta la expresión intestinal de P-gp- se asocia con disminución de los niveles plasmáticos de fexofenadina.

La P-gp interviene en el transporte de ciertas sustancias al sistema nervioso central. En este contexto, los estudios mostraron que los antihistamínicos de primera generación no son sustratos de la P-gp mientras que la cetirizina, loratadina y desloratadina sí lo son. La distinta afinidad por P-gp, permeabilidad pasiva por membrana y unión a proteínas explicaría en gran parte la falta de efectos adversos de los antihistamínicos de segunda generación sobre el sistema nervioso central. No obstante, los estudios de farmacocinética en poblaciones particulares sugieren que debe tenerse cautela y que la dosis debe reducirse en pacientes de edad avanzada que reciben cetirizina o loratadina. Lo mismo debe considerarse en sujetos con enfermedad hepática o renal importante tratados con cetirizina o desloratadina.

Eficacia clínica

Rinitis alérgica

Los síntomas característicos de la rinitis alérgica (RA) incluyen rinorrea, congestión nasal, prurito y estornudos. También pueden presentarse manifestaciones oculares y síntomas generales que afectan considerablemente la calidad de vida. Si bien se considera que la RA es una entidad autolimitada, la inflamación crónica asociada con la RA estacional (RAE) y, especialmente, con la RA perenne (RAP) puede relacionarse con secuelas a largo plazo o predisponer a otras patologías, tales como sinusitis crónica, otitis media o asma.

La RA habitualmente es una enfermedad prolongada y costosa. Los síntomas por lo general aparecen en la niñez y pueden persistir de por vida. La prevalencia muestra un pico en la adolescencia y en los primeros años de la edad adulta. El abordaje terapéutico incluye la evitación de los alergenos responsables y el tratamiento farmacológico. En este sentido, aunque los antihistamínicos no representan la terapia ideal, los agentes de segunda generación tienen muchas ventajas y alivian considerablemente los síntomas, sobre todos en pacientes con RA leve o moderada. En las formas más graves, los esteroides nasales se consideran la terapia de primera línea, a veces en combinación con antihistamínicos.

Rinitis alérgica estacional

A menudo afecta a individuos con antecedentes familiares de alergia e historia personal de dermatitis atópica (eccema), urticaria, alergia alimentaria o asma. Múltiples estudios confirmaron la eficacia global de los antihistamínicos de segunda generación en el tratamiento sintomático de la RAE; un adecuado nivel de satisfacción por parte de los enfermos; escasos y leves efectos adversos y una tendencia a favor de la cetirizina o fexofenadina, en términos de eficacia. Asimismo, en la mayoría de las investigaciones se constató una mejoría sustancial en la calidad de vida, en comparación con placebo. Específicamente, la desloratadina se acompañó de un beneficio sustancial en el desempeño social y la vitalidad así como en los síntomas nasales, oculares, problemas prácticos y actividades en pacientes con patología moderada. La fexofenadina produjo una mejoría de los síntomas nasales y oculares aproximadamente 40% mayor respecto de placebo. Aunque en general los datos sobre calidad de vida son incompletos y no todos los antihistamínicos fueron evaluados en estudios clínicos controlados, la información parece indicar que la fexofenadina y cetirizina se asocian con el perfil más favorable en términos de calidad de vida asociada con RAE.

Por su parte, una investigación reveló que la cetirizina, en dosis de 10 mg diarios, es eficaz en el alivio de los síntomas respiratorios altos y bajos en pacientes con RAE y asma. Asimismo, la desloratadina 5 mg por día, redujo el puntaje sintomático total y la demanda de betaagonistas inhalatorios en estudios en más de 1 100 pacientes con RAE y asma. Por su parte, la cetirizina también se asoció con un efecto protector contra la hiperreactividad bronquial desencadenada por la inhalación de un alergeno específico. En conjunto, las investigaciones permiten concluir que los nuevos antihistamínicos en virtud de su falta de acción anticolinérgica rara vez exacerban la patología asmática; pueden reducir el broncospasmo por el bloqueo de la liberación de mediadores inflamatorios; alivian los síntomas nasales e, indirectamente, las manifestaciones bronquiales y pueden considerarse una terapia adyuvante en pacientes con rinitis y asma. Sin embargo, los corticoides intranasales se consideran los fármacos más eficaces en el tratamiento de enfermos con ambas entidades.

Rinitis alérgica perenne

Ocurre en respuesta a la exposición a alergenos no estacionales. Los enfermos tienden a presentar síntomas todo el año con ciertas exacerbaciones. En un estudio, fexofenadina se asoció con reducción importante de la congestión nasal -uno de los síntomas más importantes de la RAP- en comparación con placebo. Asimismo, desloratadina parece acompañarse de un efecto descongestivo sustancial en sujetos con RAP y otras formas de rinitis.

No obstante, la mayoría de los trabajos al respecto mostró que el tratamiento con corticoides tópicos, respecto de antihistamínicos por vía oral, se asocia con varias ventajas. Una investigación mostró que budesonida es significativamente más eficaz que cetirizina en el control de los síntomas de RAP; que la primera evita mejor las recaídas y que el tratamiento periódico con dicha droga puede ser suficiente para controlar los síntomas en la mayoría de los enfermos con recidiva.

La calidad de vida fue valorada en dos trabajos. En ambos los enfermos asignados a cetirizina refirieron mejoría considerable de la calidad de vida respecto de placebo. Por lo tanto, los antihistamínicos de segunda generación son eficaces en el tratamiento sintomático de la RAP aunque tal vez son menos útiles que los corticoides intranasales.

Urticaria crónica

La urticaria se caracteriza por la aparición transitoria de ronchas pruriginosas. Es causada principalmente por la liberación de histamina desde las células cebadas; la prevalencia en la población es por lo menos del 50%, en algún momento de la vida. Es más común en mujeres. La urticaria crónica se define en presencia de ronchas durante más de 6 semanas. Los antihistamínicos -y particularmente los de segunda generación- representan la terapia de primera línea en estos enfermos. Por el momento, la información disponible no ha permitido identificar la superioridad de un agente en comparación con otro.

Otras indicaciones

La loratadina es eficaz en el tratamiento de pacientes con rinitis no alérgica con eosinofilia; la cetirizina es útil en enfermos con síntomas y signos de poliposis nasal; en niños con tos por alergia al polen; en dermatitis atópica; en urticaria aguda y angioedema y en pacientes con urticaria colinérgica, urticaria solar y celulitis eosinofílica. Por su parte, la desloratadina inhibe sustancialmente las reacciones en la urticaria inducida por frío. La fexofenadina es eficaz en pacientes adultos con eccema atópico.

Efectos adversos y toxicidad

Sistema nervioso central

Los antihistamínicos de segunda generación por lo general se toleran bien, con un perfil de seguridad semejante al del placebo. La interrupción de la terapia como consecuencia de efectos adversos habitualmente solo es necesaria en menos del 3% de los enfermos.

La histamina es un neurotransmisor que controla el estado de alerta durante la vigilia. El bloqueo del efecto neuronal de la histamina endógena en el sistema nervioso central se asocia con importante sedación, tal como ocurre con los agentes de primera generación. Sin embargo, debido a la escasa capacidad de penetración al sistema nervioso de los agentes de segunda generación, estas manifestaciones son muy inferiores y de allí que por lo general se los considere no sedantes. Sin embargo, ninguno de estos fármacos está totalmente exento de actividad sobre el sistema nervioso. Una investigación en más de 43 000 pacientes reveló sedación en menos del 1% y no se ha registrado mayor incidencia en el riesgo de accidente o daño atribuible al uso de estos fármacos. La sedación es más frecuente durante los primeros meses de tratamiento y cetirizina es la droga que más probabilidad tiene de generar sedación en comparación con otros antihistamínicos de segunda generación. Sin embargo, los resultados de estudios que evaluaron el efecto de los antihistamínicos sobre la función cognitiva y psicomotora, entre otras, deben ser interpretados con cautela ya que según muchos especialistas no son de diseño adecuado y debido a que la sedación per se puede ser ocasionada por la enfermedad de base. En conjunto, los trabajos que incluyeron antihistamínicos de primera generación coincidentemente mostraron mayor efecto de estos agentes sobre la sedación, pruebas psicomotoras y función cognitiva en comparación con los antihistamínicos de segunda generación. En general, los hallazgos sugieren que los efectos de loratadina y fexofenadina sobre el sistema nervioso central son semejantes a los de placebo; en cambio, la cetirizina ha mostrado resultados mixtos.

Efectos cardíacos

La terfenadina y el astemizol, los primeros antihistamínicos de segunda generación aprobados en Canadá, Europa y los Estados Unidos se asociaron con efectos cardiovasculares raros pero graves, entre ellos arritmia ventricular y muerte, que motivaron la eliminación de dichos agentes del mercado a fines de la década del noventa.

La evaluación de los primeros 25 casos reveló que el 80% de los pacientes tenía al menos un factor que había predispuesto a la reacción por elevación de los niveles del antihistamínico en sangre: 11 enfermos recibían drogas que inhiben el metabolismo hepático, 6 probablemente tenían cirrosis hepática y 3 habían consumido una sobredosis intencional. Cinco sujetos también tenían hipopotasemia.

Estudios posteriores revelaron que la terfenadina (aunque no así su metabolito fexofenadina) bloquea en relación dependiente de la dosis el componente rápido de la corriente rectificadora tardía de potasio (IKr) en las células cardíacas, cuya consecuencia es el retraso en la repolarización de las células de conducción del corazón y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de superficie. Este efecto se exagera en situaciones particulares, entre ellas, presencia de niveles sanguíneos excesivos de la droga por el uso simultáneo de otros fármacos que alteran su metabolismo o que ocasionan también prolongación del QT, desequilibrios de electrolitos, enfermedad cardíaca previa o mutaciones cromosómicas en los genes que codifican los canales de potasio. Cualquiera de estas alteraciones puede asociarse con la aparición de torsade de pointes y taquicardia ventricular polimórfica. La liberación localizada de histamina por las células cebadas del corazón también podría ser responsable de algunas arritmias. Los estudios realizados con otros antihistamínicos indican que la loratadina bloquea la corriente IKr pero en concentraciones que habitualmente no se logran clínicamente mientras que la cetirizina, desloratadina y fexofenadina no suelen generar efectos cardíacos importantes. No obstante, los estudios de vigilancia poscomercialización ponen de manifiesto que ninguno de estos fármacos está enteramente libre de riesgo cardiovascular en pacientes predispuestos.

Sobredosis

La experiencia con sobredosis accidental o intencional es limitada. En un caso se refirió alcalosis respiratoria en asociación con exceso de loratadina.

Un análisis retrospectivo identificó, hasta el año 2000, unos 146 casos de supuesta sobredosis con cetirizina en pacientes de 4 meses a 50 años. Las manifestaciones clínicas fueron infrecuentes: esencialmente agitación, taquicardia, elevación de la presión arterial y midriasis. Los cinco enfermos en los cuales se registró taquicardia sinusal habían intentado suicidarse con la ingesta de cetirizina de 80 a 500 mg. Se concluyó que el fármaco no produce efectos clínicamente significativos cardiovasculares o del sistema nervioso.

Embarazo y lactancia

Los trastornos alérgicos son frecuentes durante la gestación; se estima que ocurre rinitis en el 20% al 30% de las mujeres embarazadas. La administración de antihistamínicos por vía oral suele ser beneficiosa para aliviar los síntomas. Dada la mayor experiencia clínica se considera que los antihistamínicos de primera generación representan la terapia de primera línea. Los fármacos de segunda generación se evaluaron en pocos trabajos prospectivos. La exposición a loratadina (78% de los casos durante el primer trimestre de la gestación) durante 7 días en promedio se acompañó de una incidencia de anormalidades congénitas mayores del 2.3% en comparación con 4% con otros antihistamínicos y con 3% en un grupo de controles no expuestos (riesgo relativo 0.77). Otra investigación encontró una frecuencia de malformaciones del 3.5% en niños expuestos a loratadina durante 5 días en promedio, respecto del 4% en controles.

Se empleó cetirizina para el tratamiento de diversas patologías alérgicas durante la gestación en 39 mujeres; el 95% de las exposiciones fetales ocurrió entre las semanas 4 y 14 de embarazo. No se constataron diferencias sustanciales en la evolución de la gestación, en términos de nacidos vivos, abortos espontáneos o terapéuticos, nacidos muertos y fetos con malformaciones congénitas mayores o menores.

Las pruebas en varias especies animales motivaron la clasificación de cetirizina y loratadina como drogas categoría B por la Food and Drug Administration (FDA). En cualquier caso deberían utilizarse sólo en caso de necesidad extrema.

Los datos en conjunto indican que fexofenadina y loratadina (y por ende desloratadina) son compatibles con la lactancia materna. La cetirizina no se evaluó sistemáticamente pero se ha visto que se excreta por leche materna en concentraciones apreciables por lo cual su uso no está recomendado en estas situaciones.

Interacciones farmacológicas

No se observaron efectos aditivos cuando se tomaron antihistamínicos de segunda generación con alcohol, tal vez con excepción de cetirizina.

Los estudios que evaluaron la posibilidad de que los antihistamínicos de segunda generación causen interacción con drogas que se metabolizan por el sistema hepático del citocromo P450 (CYP) sugieren que los fármacos más nuevos, entre ellos la loratadina, que inhiben débilmente al CYP2C19 y CYP2D6, en concentración terapéutica es poco probable que afecten la farmacocinética de la mayoría de otras drogas.

Dosis y administración

Cetirizina, en dosis de 5 mg dos veces por día o 10 mg una vez por día se asocia con alivio sintomático considerable. En 268 enfermos de 12 años o más con rinitis alérgica se evaluaron dosis más altas (hasta 20 mg). La dosis más elevada fue utilizada por los pacientes más sintomáticos; el estudio demostró que en estos casos la duplicación de la dosis habitual puede ser de ayuda para mejorar las manifestaciones clínicas y la calidad de vida, especialmente en sujetos con síntomas refractarios de rinitis.

Varios estudios aleatorizados mostraron control clínico en enfermos con RAE tratados con 40 mg diarios de loratadina. La sedación fue subjetivamente insignificante en sujetos que recibieron entre 10 y 40 mg; sin embargo cuando se aplicaron mediciones objetivas de rendimiento mental se registró una alteración leve pero sustancial después de la administración de la dosis más alta. Por este motivo, la dosis recomendada habitualmente es de 10 mg por día; excepcionalmente puede utilizarse una dosis algo mayor.

Aspectos económicos

Se ha estimado que el costo de los antihistamínicos de segunda generación es semejante, con la notable excepción de loratadina que previamente era 15% a 24% más cara que el resto de los agentes de esta clase. La loratadina fue la medicación más utilizada. El costo anual promedio del tratamiento específico para la rinitis -cuando sólo se indicó loratadina- fue cercano a los 424 dólares por paciente, en comparación con 409 dólares cuando se utilizó fexofenadina. Las mismas desventajas económicas se registraron en tratamientos combinados con corticoides nasales. El costo de la cetirizina es intermedio entre el de loratadina y fexofenadina. Según la FDA, cetirizina, fexofenadina y loratadina poseen un perfil de seguridad que les permitiría su venta libre. No obstante, las dos primeras se siguen vendiendo bajo prescripción médica.

Intercambio terapéutico

El pasaje de un antihistamínico de segunda generación a otro es posible. Una revisión al respecto encontró que si bien las diferencias en eficacia y seguridad, cuando se los administra en dosis equivalentes, son mínimas, la fexofenadina parece ofrecer el mejor equilibrio al respecto y por ello puede considerársela la droga de primera elección. En cambio, en enfermos con síntomas más importantes, la cetirizina sería la mejor alternativa.

Conclusión

Existen numerosos trabajos que demuestran la eficacia terapéutica de los antihistamínicos de segunda generación en el tratamiento de varias patologías alérgicas, entre ellas rinitis y urticaria crónica. El perfil de seguridad asociado con estos fármacos es excelente.

 

Ref: NAA, REVIEW