DIOXAFLEX PARCHES

TITULO : "Propiedades Químicas - Relación de Disolución. Comportamiento en Solución de la Sal Diclofenac/N-(2-hidroxietil) Pirrolidina (DHEP)."

AUTOR : Fini A, Fazio G, Orienti I y colaboradores.

CITA : Pharmaceutica Acta Helvetiae, 7, 1991.

REVISTA : [Chemical Properties-Dissolution Relationship. IV Behaviour in Solution of the Diclofenac/N-(2-hydroxyethyl) Pyrrolidine Salt (DHEP)]
 
MICRO : La sal diclofenac/N-(2-hidroxietil) pirrolidina es más soluble y se disuelve más rápidamente en agua que la sal sódica. A concentraciones superiores a 35 mM las soluciones muestran propiedades detergentes que podrían mejorar la absorción del diclofenac.

RESUMEN
 
Introducción
Muchas de las drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINE) de carácter acídico son escasamente solubles en agua en su forma protonada, señalan los autores, por lo que muchas de ellas son administradas en forma de sales sódicas, más solubles. Un trabajo reciente, comentan, estudió la influencia de la naturaleza del contra-ión en la tasa de disolución de un grupo representativo de AINEs. En el caso del naproxeno, el cambio de sodio por N-(2-hidroxietil) piperazina, N-metilglucosamina y arginina incrementó la solubilidad de las sales a niveles muy altos respecto de los obtenidos con la sal sódica. Dado que diclofenac es la droga menos soluble, tanto en forma de ácido como de sal, entre aquellas que fueron estudiadas, parecía interesante investigar formas salinas de mayor solubilidad y apropiadas para la preparación de soluciones extemporáneas.
 
Materiales y Métodos
Se preparó diclofenac sódico y potásico disolviendo cantidades equimolares de diclofenac ácido y de los cationes en etanol. La sal diclofenac/N-(2-hidroxietil) pirrolidina (DHEP) fue suministrada por IBSA, Lugano, Suiza.
Los ensayos de disolución se realizaron, tanto para diclofenac ácido como para las sales, por medio de una celda columnar a flujo continuo. La concentración de droga disuelta se determinó por espectrofotometría a 276 nm.
La capacidad de solubilización de DHEP se determinó por el método de Orange OT. Se prepararon 10 viales conteniendo DHEP en concentraciones crecientes y se adicionaron cristales de Orange OT. Los viales se mantuvieron en agitación durante 3 días, al cabo de los cuales se filtró y se midió la absorbancia a 498 nm. A modo comparativo, la experiencia se realizó paralelamente con deoxicolato de sodio en lugar de DHEP.
 
Discusión
El diclofenac es un ácido débil (pKa 3.80) escasamente soluble en agua en su forma protonada (0.8 µM) y con un alto valor log P (4.75), parámetros que resultan contradictorios dado que su rápida propensión a ser absorbido es acompañada por una baja solubilidad, que a su vez revela una baja tasa de disolución.
Cuando el proceso de disolución física es llevado a cabo por el proceso químico de protonación (para una droga básica) o ionización (para una droga acídica), el resultado final puede ser muy diferente a lo esperado. Por ejemplo, una droga débilmente acídica administrada como sal, sin ninguna protección gástrica, entra al estómago, es protonada y, si es poco soluble en esta forma, precipita. Pero si la misma droga es administrada como un ácido en una forma gastrorresistente, alcanza el intestino delgado, donde se disuelve como anión.
Dado que la disolución de DHEP fue seguida en este estudio como una función del pH, resultó que la disolución de la droga varió con el pH, ya que la solubilidad cambia en función de la naturaleza de la forma que esta siendo disuelta. A pH= 2.0 la solubilidad fue baja (0.8 µM), debido a que el anión diclofenac es rápidamente protonado a la forma ácida, poco soluble. La protonación limita la tasa de disolución a pH ácido, ya que la cantidad disuelta luego de 500 minutos fue de tan sólo 1.5%. A pH= 4.0 la solubilidad es baja (3.6 µM) y concuerda con el valor calculado (4.0 µM), mientras que la tasa de disolución es todavía baja (4.0% de la masa original luego de 500 minutos). A pH superiores a 6.0 se halló que la solubilidad de DHEP se incrementa más rápidamente que lo previsto por los cálculos previos basados en el pKa de la sal, y que la cantidad de material disuelto excede el poder amortiguador de la solución. Cabe destacar que a pH= 6.5 la masa de DHEP disuelta a los 500 minutos representaba más del doble de la masa de sal sódica o diclofenac ácido disuelta en el mismo período. Del análisis de los precipitados formados a pH superiores a 6.5 surgió que la solución estaba saturada de diclofenac sódico y potásico más que por DHEP. Por lo tanto, los altos valores hallados entre pH 6.5 y 8.0 no reflejan la solubilidad de DHEP. En presencia de flujo laminar, la cantidad de sal disuelta al cabo de 500 minutos aumentó rápidamente con el pH (85% a pH= 8.0) y en presencia de turbulencia la disolución fue prácticamente instantánea. No puede exluirse, señalan los autores, que el anión diclofenac presente en la malla cristalina de DHEP pueda reaccionar con cationes sodio presentes en la solución amortiguadora y conducir a la formación de diclofenac sódico.
Debido a la posibilidad de efectos secundarios de los iones Na+ y K+, la solubilidad fue determinada en agua pura. Sin embargo, los intentos de preparar una solución saturada en agua resultaron en una solución de densidad, viscosidad y opalescencia crecientes a medida que se agregaba DHEP sólido. Esto fue interpretado como la formación de una solución sobresaturada que muy lentamente evolucionó al equilibrio. A mayor supersaturación, menor velocidad para alcanzar la solubilidad de equilibrio.
 
Las soluciones de DHEP mostraron una inesperada habilidad de solubilización. Al igual que en los detergentes comunes, la habilidad para solubilizar se incrementa con la concentración. Empleando el método de solubilización con Orange OT se halló un valor de 35 mM para el límite inferior de solubilización. La solubilización se halla presente también en condiciones sobresaturadas pero, dado que una solución sobresaturada es un sistema termodinámicamente inestable, las soluciones de DHEP evolucionan hacia la estabilidad, nivelando el DHEP excedente y la concentración de Orange OT solubilizado. Por lo tanto, en este sistema la solubilización disminuye con el tiempo. En el equilibrio, la solubilidad de DHEP (46 mM) retiene una capacidad de solubilización apreciable y estable. El rango de concentración apropiado para solubilización esta restringido entonces entre 35 y 46 mM, a diferencia de los ácidos biliares y otros detergentes que no muestran límite superior de solubilización, al menos en este rango de concentraciones. Los autores destacan que, aunque el comienzo de la solubilización es menor para el deoxicolato de sodio (10mM), la pendiente del gráfico absorbancia vs. concentración (que refleja la capacidad de solubilización) es la misma para los dos sistemas, sugiriendo la existencia de un mecanismo común de solubilización relacionado con auto-agregación. Sin embargo, advierten los autores, hasta el momento la naturaleza de la interacción entre el material solubilizado y los aniones de diclofenac no ha sido examinada experimentalmente y tampoco poseen evidencias experimentales acerca de como los aniones diclofenac se autoagregan, si es que lo hacen, para formar estructuras similares a micelas con propiedades solubilizantes. La capacidad de solubilización puede ser atribuida a los aniones diclofenac, dado que ni el diclofenac ácido ni los cationes N-(2-hidroxietil) pirrolidina son capaces de solubilizar al Orange OT.
La débil capacidad detergente de los aniones diclofenac abre un interesante nuevo capítulo en el campo de los AINE, destacan los autores, principalmente en relación con la interacción de estas drogas con las membranas que encuentran a lo largo de su vía de administración. De hecho, señalan, la capacidad detergente aumenta la permeabilidad de las membranas y mejora la absorción de la droga, como ha sido ampliamente informado en el caso de la administración de drogas en conexión con ácido biliares. En el caso de DHEP, la droga actúa por si misma como detergente, auto-mejorando su disponibilidad, como lo demuestra el hallazgo, en otros estudios, de un rápido pico plasmático.

Ref : INET , DIX-H , FARMA , CLMED