DIOXAFLEX PARCHES

TITULO : "Importancia de la Forma Química en la Liberación del Diclofenac."

AUTOR : Fini A y Fazio G.

CITA : Acta Therapeutica 27-39, 1995.

REVISTA : [The Importance of the Chemical Form in the Release of Diclofenac]
 
MICRO : La sal diclofenac epolamina posee características hidrofílicas e hidrofóbicas, lo cual posibilita su pasaje a través de membranas sin sufrir alteraciones.

RESUMEN
 
El proceso por el cual, a partir de una forma farmacéutica sólida, una droga queda disponible para ejercer su actividad terapéutica puede dividirse en varios pasos: la forma farmacéutica libera el ingrediente activo, el cual se solubiliza (disolución), cruza la barrera de membranas hacia la circulación sistémica (absorción), a través de la cual alcanza los tejidos, órganos blanco y receptores hacia los cuales está destinada (transporte).
La fase de disolución es el paso más importante y tal vez el más estudiado, señalan los autores, y es el paso inicial y el más susceptible a cambios. De hecho, si la droga es pobremente soluble en agua, la velocidad de su disolución es también baja. En este caso, se produciría una absorción limitada por disolución, con una pérdida del ingrediente activo y una reducción de la capacidad terapéutica de la formulación.
Los procesos de disolución, indican los autores, dependen principalmente de 2 factores: la superficie efectiva de la partícula sólida a disolver y la solubilidad del ingrediente activo. En consecuencia, todos los métodos para incrementar la velocidad de disolución se basan en mejorar estos parámetros. La solubilidad puede incrementarse a través de modificaciones químicas (salificación, formación de complejos o derivados) o físicas (forma polimórficas, solubilización). La superficie efectiva puede incrementarse a través de modificaciones mecánicas (micronización, deposición sólida) o físicas (co-precipitación, dispersión).
La salificación, señalan, es la manera más difundida y efectiva de incrementar la solubilidad y la velocidad de disolución de una droga. La transformación de una droga ácida en sal sódica o de una droga básica en su clorhidrato asegura un incremento promedio de la solubilidad en 100 a 1000 veces respecto de la forma neutra. El uso de agentes salificantes orgánicos o hidrofílicos permite modular la solubilidad en un amplio rango de valores. Para incrementar la solubilidad en agua se utilizan normalmente las sales sódicas, si se trata de una droga ácida, o la forma de clorhidrato si se trata de una droga básica.
Para pasar desde el medio externo hidrofílicos hacia el medio interno hidrofílico, la droga debe atravesar el componente lipídico de las membranas. Por lo tanto, la droga ideal debe tener una estructura capaz de mostrar comportamientos opuestos. Por lo tanto, cuando se prepara una forma salina debe introducirse un cierto grado de hidrofobicidad residual para compensar la hidrofilicidad de la forma iónica y garantizar la absorción del ingrediente activo.
 
Mientras que la naturaleza de los ácidos como agentes salificantes ha sido estudiada extensivamente, no ha sucedido lo mismo con las bases.
Los autores han encarado el estudio de las sales formadas entre diclofenac, una droga acídica pobremente hidrosoluble, y una serie de bases hidrofílicas e hidrofóbicas, lineales y ramificadas.
La molécula de diclofenac tiene 2 grupos fenilo, comentan los autores, uno de los cuales posee una función acídica. Es una sustancia poco soluble en agua (8 µM) y con un alto coeficiente de partición (log P=4.75). En este caso, la formación de una sal podría mejorar el comportamiento de la molécula en agua. Dado que la presencia de cargas iónicas en una sal es ya suficiente contribución hidrofílica, los autores trataron en algunos casos de balancearla mediante la elección de bases salificantes hidrofóbicas. En otros casos, intentaron incrementar la hidrofilicidad de la sal introduciendo bases hidrofílicas. La relación de solubilidades en agua y octanol fue utilizada para evaluar el balance hidrofílico/hidrofóbico de las sales.
La sal sódica tiene una solubilidad de 30 mM en agua, mientras que la sal más soluble, obtenida con la base hidroxietil pirrolidina (HIEP) y denominada diclofenac epolamina, tiene una solubilidad de 46 mM.
Diclofenac epolamina, al igual que los tensioactivos, forma espumas y soluciones supersaturadas que presentan efecto Tyndall. Los compuestos que inducen este tipo de fenómenos en solución se caracterizan,señalan los autores, por la presencia simultánea de una porción polar y una porción apolar hidrofóbica. En el caso de diclofenac epolamina, la porción hidrofóbica del anión diclofenac, formada por 2 grupos fenilo, es balanceada por la cabeza polar hidrofílica conformada por una corta cadena lateral ionizada. La base HIEP tiene un papel pasivo, indican los autores, en el sentido de que no participa directamente en la generación del comportamiento tensioactivo. De hecho, la sal se disocia completamente en aniones y cationes en agua, pero la presencia de la base hace a la sal suficientemente soluble como para sobrepasar la concentración micelar crítica (CMC) y promover la asociación de los iones. Otras sales de este tipo son menos solubles, no logran sobrepasar la CMC y por lo tanto no se comportan como tensioactivos.
Los autores han examinado separadamente los elementos estructurales de la base HIEP, particularmente el anillo y el grupo hidroxilo, para determinar su influencia en la propiedades de la forma salina. La presencia de grupos hidroxilo en la base orgánica no es suficiente para mejorar la solubilidad en agua respecto de la sal sódica. La presencia de un anillo en la base y la naturaleza del mismo parecen tener alguna influencia en comparación con una estructura abierta. Los grupos hidrofílicos del anillo incrementan la solubilidad en comparación con bases que no contienen esos grupos.
 
La afinidad de estas sales por el entorno lipídico fue evaluada por los autores a través de su solubilidad en octanol, un típico solvente hidrofóbico débilmente polar. Hallaron que las sales de diclofenac son muy solubles en este solvente. La alta solubilidad en octanol resulta inesperada para compuestos iónicos como son estas sales. Es importante, destacan los autores, la presencia del anión diclofenac, hidrofóbico y voluminoso. De hecho, muchas de estas sales entre diclofenac y bases orgánicas tienen mayor solubilidad en octanol que en agua.
El análisis sistemático de la solubilidad de diclofenac epolamina en distintos solventes, en función de la constante dieléctrica de los mismos, revela una curva acampanada, cuyo máximo corresponde a metanol y cuyos extremos izquierdo y derecho, con valores bajos de solubilidad, corresponden a octanol y agua respectivamente. La conductividad eléctrica de las soluciones es prácticamente la misma en agua y metanol mientras que, a las mismas concentraciones de sal, es igual a cero en octanol. En este último caso, indican, la baja constante dieléctrica del solvente favorece la asociación de iones para formar pares iónicos. La solubilidad es promovida, señalan los autores, según 2 parámetros distintos del solvente: capacidad de disolución y constante dieléctrica. En consecuencia, la sal diclofenac epolamina se halla presente en estados diferentes a cada lado de la parábola (ionizada en agua y en forma de pares iónicos en octanol).
En el caso de las bases con grupo hidroxilo, la formación de pares iónicos se favorece por la presencia de puentes de hidrógeno entre el hidroxilo del catión y el carboxilato del anión. En el caso de diclofenac epolamina se ha demostrado la presencia de otro puente de hidrógeno entre el grupo imino del diclofenac y el carboxilato. De esta manera, el carboxilato actúa como un puente que conecta el cuerpo del anión con el cuerpo del catión. Esta estructura se encuentra en todas las sales de diclofenac con bases hidroxiladas y determina la baja solubilidad de estas sales.
Por lo tanto, estas sales a pesar de ser iónicas tienen la particularidad de disolverse, en forma no disociada, en solventes no acuosos ligeramente polares. Además, el catión de la base hidroxilada juega un papel activo en la absorción y el transporte de diclofenac a través de la interfase agua/octanol, lo cual posibilita el pasaje por el entorno lipídico de las membranas y permite que estas sales se absorban en forma inalterada.
Diclofenac epolamina, señalan los autores, posee la mayor solubilidad en agua y es la única sal que puede asociarse para formar agregados micelares, lo cual a su vez le confiere un débil poder solubilizante sobre componentes de la membrana, como la lecitina.
Esta forma química puede disolverse tanto en el entorno lipídico de la membrana como en el medio externo hidrofílico. Por lo tanto, destacan los autores, cuando el entorno cambia, diclofenac epolamina puede comportarse como un electrolito o como una forma no disociada, lo cual convierte a esta sal en una forma química adecuada para la liberación de diclofenac a partir de formas farmacéuticas que utilizan rutas de administración (ej. aplicación tópica) que preservan la descomposición de la droga.
 


Ref : INET , DIX-H , FARMA , CLMED