DOLOMIN

TITULO : "Farmacodinamia y Farmacocinética Enantioselectiva de los Antiinflamatorios no Esteroideos Quirales." 
 
AUTOR : Evans AM. 
 
CITA : European Journal of Clinical Pharmacology42: 237-256, 1992. 

REVISTA : [Enantioselective Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Chiral Non-Steroidal Anti-Inflamatory Drugs] 
 
 MICRO : Las importantes diferencias en la farmacodinamia y la farmacocinética de los enantiómeros de los AINEs subrayan la necesidad de realizar estudios enantioselectivos de estas drogas. 

RESUMEN
 
Introducción 
Un cierto número de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), explica el autor, contienen un átomo de carbono tetraédrico unido a 4 sustituyentes distintos (centro quiral) y, por lo tanto, existen como 2 imágenes especulares no superponibles o enantiómeros. Muchos de estos agentes quirales, comenta, son ácidos arilalcanoicos, en los cuales el carbono quiral es adyacente a la función ácido carboxílico. 
Aunque se ha demostrado que la actividad antiinflamatoria es ejercida sólo por uno de los enantiómeros, advierte, la mayoría de los AINEs (excepto el naproxeno y el flunoxaprofeno) son comercializados como racematos, es decir como mezclas de ambos enantiómeros. 
Más recientemente, señala, se ha cuestionado el valor de los estudios farmacocinéticos que no tienen en cuenta la enantioselectividad de las drogas. 
El autor aclara que, si bien en este trabajo discutirá únicamente las propiedades quirales de los ácidos arilalcanoicos, mucho de lo presentado se aplica a los AINEs en general. 
 
Farmacodinamia enantioselectiva 
En general, indica el autor, ambos enantiómeros producen efectos farmacológicos similares, pero uno de ellos resultará más activo que el otro. En otros casos, los enantiómeros pueden mostrar propiedades farmacológicas cualitativamente diferentes e inclusive opuestas. 
Se acepta generalmente, comenta, que los AINEs ejercen la mayoría de su efectos farmacológicos y tóxicos a través de la inhibición de la unión del ácido araquidónico a la ciclooxigenasa, lo cual reduce la formación de varias prostaglandinas. Un índice de la actividad antiinflamatoria relativa de cada enantiómero de un AINE quiral puede ser obtenido, explica, comparando sus efectos sobre la ciclooxigenasa in vitro. Tales experimentos, apunta, han demostrado que la actividad farmacológica reside casi en forma exclusiva en el enantiómero de configuración S, que generalmente es dextrorrotatorio. 
En la mayoría de los casos, destaca, la enantioselectividad observada in vitro correlaciona con el perfil de actividad observado in vivo. En el caso del ibuprofeno y del fenoprofeno, en cambio, si bien los estudios in vitro demuestran actividad selectiva del isómero S, la actividad in vivo de ambos enantiómeros resulta virtualmente idéntica, resalta el autor. Esta disparidad entre lo observado in vivo e in vitro, aclara, surge de un proceso metabólico, denominado inversión quiral, en el cual el isómero R es convertido a isómero S. 
En años recientes, comenta, se ha demostrado la existencia de efectos antiinflamatorios de los AINEs que resultan independientes de la inhibición de la ciclooxigenasa. Se cree que varios de estos efectos resultan de la capacidad de los AINEs de particionarse hacia las membranas biológicas, donde interrumpen la transmisión de señales químicas y las interacciones proteína-proteína. Sin embargo, advierte el autor, no existen evidencias de que esta partición se produzca en forma enantioselectiva. De confirmarse estos hallazgos, especula, los enantiómeros R podrían resultar útiles en el tratamiento de las condiciones inflamatorias crónicas sin producir los efectos indeseados de la inhibición de prostaglandinas. 
 
Farmacocinética enantioselectiva 

El autor aclara que muchos datos farmacocinéticos de los enantiómeros de los AINEs han sido obtenidos por medición de las concentraciones plasmáticas totales (droga unida + droga libre), producidas luego de administrar el racemato en forma oral. Para muchos AINEs, señala, el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (ACCT) es mayor en el caso del isómero S. Sin embargo, advierte, dado que la enantioselectividad puede afectar a más de un proceso farmacocinético (ej. unión a proteínas y metabolismo hepático), puede producirse compensación y obtenerse una ACCT similar para ambos enantiómeros. 
Los ácidos arilalcanoicos son rápidamente (1 hora a 2 horas) y extensivamente absorbidos (80% a 100%) luego de la administración oral, lo cual sugiere, estima el autor, que ambos enantiómeros sufren una absorción similar. Este hallazgo no resulta sorprendente, opina, si se tiene en cuenta que la absorción gastrointestinal de muchas drogas es un proceso pasivo. 
Cualquier diferencia en la disponibilidad sistémica de los enantiómeros luego de la administración oral, explica, puede ser el resultado del metabolismo presistémico enantioselectivo en el tracto gastrointestinal o en el hígado. En el caso de los AINEs, aclara, los datos disponibles sugieren que no se produce enantioselectividad en la disponibilidad sistémica. 
Los AINEs se unen extensamente a la albúmina plasmática, señala el autor. En el caso del ibuprofeno, comenta, la fracción no unida del isómero S es 40% a 60% mayor que la del isómero R. Hallazgos similares han sido realizados, apunta, en el caso del carprofeno, ketoprofeno e indoprofeno. La enantioselectividad, destaca, parece ser una característica de la unión de los ácidos arilalcanoicos a las proteínas plasmáticas y contribuiría, al menos en parte, a generar las diferencias entre enantiómeros en cuanto al ACCT. 
Los volúmenes de distribución de los enantiómeros de varios AINEs sugieren, sostiene el autor, que la unión plasmática de estos isómeros es apreciablemente menor que su unión a proteínas plasmáticas. Aunque se han informado pequeñas diferencias de volumen de distribución entre enantiómeros, estas, aclara, no tendrían influencia sobre la concentración plasmática en el equilibrio. 
El líquido sinovial, estima, es un sitio probable de acción analgésica y antiinflamatoria de los AINEs en las condiciones reumáticas. En el caso del ibuprofeno, comenta, las concentraciones de isómero S en el líquido sinovial de pacientes con artritis es 1.3 a 3.5 veces mayor que la concentración del isómero R. 
Es bien sabido, señala el autor, que los factores estereoquímicos juegan un papel importante en el metabolismo de los xenobióticos. Además de sufrir la transformación funcional o de fase I de la molécula madre y la conjugación con ácido glucurónico o fase II, varios ácidos arilalcanoicos, resalta, también son objeto de pasos metabólicos inusuales en los cuales la estereoquímica es sumamente importante. 
Uno de estas reacciones inusuales, indica, es la inversión quiral, es decir la conversión del enantiómero R en S. La proporción de isómero R que sufre inversión quiral varía entre las distintas drogas y probablemente también entre distintos individuos, aclara. La inversión es un proceso de 3 pasos que comienza, explica el autor, con una reacción enzimática estereoespecífica que lleva a la formación de un tioéster entre el enantiómero R de la droga y la coenzima A (CoA). Este tioéster puede ser hidrolizado para regenerar el enantiómero R o puede sufrir epimerización para dar un tioéster en el cual el ácido arilalcanoico tiene configuración S. La posterior hidrólisis de este tioéster completa el proceso de inversión. Se ha postulado, comenta, que las enzimas que catalizan in vivo la formación del tioéster inicial son aquellas involucradas en el metabolismo de los ácidos grasos endógenos. 
El hígado parece ser el sitio primario donde ocurre la inversión quiral, señala, aunque también podrían participar los riñones. 
Si bien varios enantiómeros R pueden sufrir inversión quiral en animales de experimentación, es probable, estima, que en el hombre este proceso sea clínicamente importante sólo en el caso del ibuprofeno y el fenoprofeno. 
El autor señala que algunos ácidos 2-arilpropiónicos, como el ibuprofeno, fenoprofeno y ketoprofeno, pueden reemplazar a los ácidos grasos endógenos en los triacilgliceroles, formando triglicéridos no naturales. Se ha sugerido, comenta, que estas drogas forman tioésteres reactivos con la CoA antes de ingresar al metabolismo lipídico, lo cual determinaría la participación enantioselectiva de los enantiómeros R en este proceso. Dado que la mayor parte de la dosis de R-ibuprofeno puede recuperarse en orina a las 24 horas de administrada, es probable, estima el autor, que la cantidad de droga retenida en tejido adiposo sea mínima, al menos luego de una dosis única. Sin embargo, advierte, la acumulación podría ser considerable luego de la administración repetida de la droga. 
No obstante, destaca el autor, no existen evidencias de que el naproxeno, que es administrado como enantiómero S puro, sea menos tóxico que los ácidos arilpropiónicos administrados como racematos. 
En cuanto a las reacciones metabólicas usuales, el autor señala que todos los AINEs arilalcanoicos tienen un grupo ácido carboxílico que se conjuga con ácido glucurónico para formar acilglucurónidos que son eliminados por vía renal y en menor medida por vía biliar. Varios estudios in vitro han demostrado, destaca, que la glucuronización de los AINEs es enantioselectiva. 
El metabolismo oxidativo también resulta importante en muchos casos, indica. El ibuprofeno es metabolizado casi exclusivamente por oxidación y una parte de los metabolitos oxidados sufren glucuronización antes de ser excretados por orina. Ambos enantiómeros del ibuprofeno generan carboxi-ibuprofeno cuyo nuevo centro quiral tiene configuración S lo cual, destaca, indica un proceso estereoselectivo. 
El autor advierte que, si bien la edad avanzada y la presencia de patologías como artritis reumatoidea, insuficiencia hepática e insuficiencia renal pueden alterar la farmacocinética de los AINEs, la farmacocinética enantioselectiva ha sido poco estudiada en pacientes con estas condiciones clínicas. 
Para los compuestos que sufren inversión quiral y que son eliminados como glucurónidos, señala, la insuficiencia renal determina una menor eliminación de estos, haciendo que una mayor proporción de droga madre esté disponible para sufrir inversión quiral. Esto podría explicar, especula, la toxicidad por benoxaprofeno observada en pacientes con insuficiencia renal. 
Los aspectos estereoquímicos de las interacciones medicamentosas de los AINEs han sido poco estudiados, comenta el autor. Una excepción, aclara, es el efecto del probenecid, un agente uricosúrico, sobre la concentración plasmática de varios AINEs. La coadministración de probenecid causa incrementos en el ACCT de los enantiómeros S y R del carprofeno y el ketoprofeno. 
En cuanto a la relación existente entre concentración de AINEs y los efectos terapéuticos, el autor señala que, dados los efectos enantioselectivos de los AINEs quirales sobre el dolor y la inflamación, se esperaría que la respuesta clínica se relacionara más con la concentración plasmática del enantiómero S que con los niveles de la mezcla racémica. 
El autor señala finalmente que, en vista de las solicitudes de licencias recientemente presentadas por lo laboratorios, no pasará mucho tiempo antes de que la administración de enantiómeros puros de los AINEs sea una regla en lugar de una excepción.
 


Ref : INET , DOL , FARMA , CLMED