MALTOFER

 

TITULO: El Complejo Hierro-Polimaltosa Puede Administrarse Junto con Hidróxido de Aluminio

AUTOR: Potgieter MA, Potgieter JH, Geisser P y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Effect of Oral Aluminium Hydroxide on Iron Absorption from Iron(III)-Hydroxide Polymaltose Complex in Patients with Iron Deficiency Anemia

CITA: Arzneimittel Forschung (Drug Research) 57(6A):392-400, 2007

MICRO: Estudio de 2 fases de tratamiento con el objetivo de evaluar el efecto del hidróxido de aluminio sobre el complejo hierro-polimaltosa en pacientes con anemia por deficiencia de hierro.

 

 

Introducción

Las preparaciones empleadas frecuentemente por vía oral para la prevención y el tratamiento de la deficiencia de hierro son las sales y los complejos de hidróxido férrico. Las sales de hierro contienen hierro bivalente o fácilmente ionizable, mientras que los complejos de hidróxido férrico tienen hierro trivalente no iónico. La acción terapéutica de los complejos es equivalente al de las sales ferrosas empleadas para el tratamiento por vía oral de la deficiencia de hierro. Existen 3 complejos carbohidrato-hidróxido férrico disponibles: hierro(III)-hidróxido sucrosa para uso por vía intravenosa, hierro-dextrán para uso parenteral y hierro(III)-hidróxido polimaltosa (CHP) para uso oral y parenteral. Por su parte, el hidróxido de aluminio es eficaz para aliviar los síntomas de la hiperacidez.

Estudios no clínicos

Perfil farmacológico. El CHP es una preparación de hierro para administración oral indicado para el tratamiento de la deficiencia de hierro latente y la anemia por deficiencia de hierro, que aporta el hierro necesario para normalizar la hemoglobina y restaurar el déficit de depósito de ese elemento. Es considerado macromolecular y soluble en agua, y una preparación beneficiosa por su muy buena tolerabilidad, baja toxicidad y su tasa de utilización del hierro no iónico.

Toxicología. El CHP no tiene propiedades prooxidantes como las observadas con las sales de hierro(II). Estas sales incrementan la susceptibilidad de las lipoproteínas a la oxidación. Una importante ventaja del CHP reside en el limitado riesgo en caso de sobredosis, porque no existe acumulación de hierro.

Perfil farmacocinético. Luego de la administración del CHP en seres humanos, la biodisponibilidad del hierro fue evaluada en numerosos estudios con técnicas radioisotópicas (55Fe y 59Fe), en pacientes con depósito normal y con depleción de hierro.

Existe una correlación estadísticamente positiva entre la magnitud de la deficiencia de hierro y la cantidad de hierro absorbido: a mayor gravedad de deficiencia de hierro, mejor absorción. La expresión de la absorción de hierro medido a través de la hemoglobina en los eritrocitos es inversamente proporcional a la dosis administrada: a mayor dosis, menor porcentaje absorbido. En estos estudios se observó una biodisponibilidad similar en comparación con las sales ferrosas.

El hierro del CHP es absorbido por un mecanismo de absorción activo, y es en el duodeno y el yeyuno donde se encuentra la absorción más alta. Por medio del intercambio de ligaduras competitivas, cualquier proteína que pueda ligarse al hierro en el líquido gastrointestinal y sobre la superficie del epitelio es capaz de unirse al hierro(III). El hierro absorbido se deposita principalmente en el hígado, donde se liga a la ferritina, y luego es incorporado en la hemoglobina en la médula ósea. El hierro no absorbido es excretado por las heces.

Experiencia clínica

La eficacia del CHP fue demostrada en varios estudios bien diseñados, controlados y aleatorizados, efectuados en pacientes con anemia por deficiencia de hierro. En estos trabajos controlados con más de 400 sujetos, el CHP produjo un incremento similar al sulfato ferroso o fumarato ferroso en los niveles de hemoglobina, luego de 12 semanas de tratamiento. En determinados ensayos, el aumento en la ferritina sérica fue menos pronunciado con el CHP que con las sales ferrosas; sin embargo, cuando se midió la ferritina eritrocítica, que se considera un marcador del depósito de hierro, no hubo diferencias entre ambos tipos de tratamiento. La compliance con el CHP fue muy superior a la de las sales ferrosas.

En un estudio prospectivo, a doble ciego, realizado en 30 niños (edad de 24 a 81 meses) con deficiencia de hierro con anemia o sin ella, el CHP, en una dosis de 4 mg/kg por vía oral, durante 2 meses, demostró eficacia similar al sulfato ferroso.

El perfil de seguridad del CHP se estableció tanto en estudios controlados como no controlados, en pacientes con deficiencia de hierro con anemia o sin ella. El tratamiento fue bien tolerado con escasas reacciones adversas a nivel del tracto gastrointestinal (principalmente diarrea). La incidencia de anorexia, gastralgia, náusea y vómitos y el número de tratamientos interrumpidos fue menor con CHP que con las sales ferrosas.

En resumen, el CHP mostró biodisponibilidad y eficacia similares al sulfato ferroso, sin el riesgo de intoxicación o de sobrecarga de hierro en tratamientos a largo plazo, y sin causar estrés oxidativo o irritación de la mucosa gástrica, lo que resulta en menor incidencia de efectos colaterales y mejor adhesión al tratamiento. El hidróxido de aluminio es un antiácido indicado para aliviar los síntomas de la hiperacidez.

Eventos adversos

El hierro bivalente con frecuencia causa efectos colaterales gastrointestinales como pirosis, náuseas, vómitos y diarrea. La administración continua produce constipación. En pacientes que consumen sales de hierro, las heces se colorean de negro. Con el CHP por vía oral, los eventos adversos son raros: sensación de distensión, presión en epigastrio, náuseas, constipación o diarrea.

El hidróxido de aluminio es astringente y puede causar constipación y, en dosis elevadas, obstrucción intestinal, mientras que en pacientes con una dieta reducida en fosfatos puede ocasionar depleción de fosfato acompañada por aumento de la reabsorción ósea e hipercalciuria, con riesgo de osteomalacia. Los efectos sistémicos de las sales de aluminio son raros en pacientes con función renal normal.

Objetivo del estudio

Este ensayo fue diseñado para establecer el efecto de la suspensión de hidróxido de aluminio sobre la absorción y eficacia del CHP. Algunos alimentos o componentes como el ácido fítico o los fitatos, los taninos, los fosfatos, el ácido oxálico, los polifenoles, la celulosa y la hemicelulosa, el calcio y las tetraciclinas pueden inhibir la absorción de hierro; por este motivo, se recomienda administrar las sales de hierro 1 hora antes de las comidas. Sin embargo, la irritación gástrica, las pequeñas ulceraciones intestinales y otros efectos colaterales hacen imposible seguir esta recomendación. Dado que los antiácidos inhiben la absorción de sales de hierro, deben evitarse durante la terapia con estas preparaciones.

Diversos estudios in vitro demostraron que el CHP no forma complejos solubles con el ácido fítico, el tanino y la tetraciclina y sólo una adsorción reversible se observó con el hidróxido de aluminio.

Para el tratamiento de la deficiencia de hierro se emplean sales de hierro, quelatos o los complejos de hidróxido férrico. La dosis estándar es de 5 ml o una tableta de hierro polimaltosa equivalente a 100 mg de hierro elemental. En este estudio se empleó una dosis única de hierro por fase terapéutica.

Materiales y métodos

Diseño del estudio. Se realizó en 2 períodos, fue cruzado y su propósito residió en investigar el efecto del hidróxido de aluminio en suspensión sobre el consumo del hierro radiomarcado por vía oral. Las fases de tratamiento duraron 15 días cada una y estuvieron separadas por un período de lavado de al menos 21 días, pero no mayor de 28 días.

Población. Los pacientes fueron evaluados clínicamente antes de ingresar al estudio. La población comprendió 14 mujeres y 8 varones con anemia por deficiencia de hierro, de entre 18 a 54 años, con un promedio de edad de 35 años. El índice de masa corporal varió entre 20 y 36 kg/m2. Veintiún pacientes completaron el estudio.

Tratamientos. El tratamiento A consistió en CHP radiomarcado con 59Fe en una dosis equivalente a 100 mg de hiero elemental, administrado por vía oral en 240 ml de agua, mientras que el tratamiento B contenía CHP radiomarcado más 600 mg de hidróxido de aluminio.

Variables farmacodinámicas. La variable principal de eficacia fue la incorporación al eritrocito del 59Fe; en tanto que la variable de eficacia secundaria fue la incorporación corporal del 59Fe.

Resultados

Variable principal

El objetivo del estudio fue investigar el efecto de la suspensión de hidróxido de aluminio sobre el consumo oral del CHP marcado radioactivamente. En promedio, el recuento eritrocitario fue mayor para el CHP (0.983%) que para el CHP y el hidróxido de aluminio (0.707%). El consumo eritrocitario se encontró entre 0.145% y 4.008% para el CHP y entre 0.153% y 1.808% para el CHP junto con hidróxido de aluminio. Sin embargo, el mayor consumo eritrocitario en el primer grupo no difirió estadísticamente del segundo.

Variables secundarias

En el día 15, el valor calculado para el recuento corporal total fue, en promedio, mayor para el grupo CHP (1.273%) que para el grupo de CHP más hidróxido de aluminio (0.948%). Además, el área bajo la curva (ABC) fue mayor para el primer grupo en comparación con el segundo (169.770%·h vs. 131.629%·h). Aunque el ABC del consumo eritrocitario y el recuento corporal total en el día 15 fueron mayores para el CHP, la diferencia media entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa. No hubo correlación entre el porcentaje del consumo eritrocitario y el ABC de la actividad plasmática en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, se observó buena asociación entre el porcentaje de consumo eritrocitario y el recuento corporal total en ambos grupos terapéuticos.

Discusión

Eficacia

A pesar de que el consumo eritrocitario (0.983% vs. 0.707%), el recuento corporal total y el ABC para el consumo eritrocitario fueron mayores para el grupo CHP, ninguna de estas diferencias fueron significativas en el aspecto estadístico o clínico. De igual modo, el grupo tratado con CHP e hidróxido de aluminio mostró mayor actividad plasmática (3.625%·h) en comparación con los sujetos tratados sólo con CHP (2.966%·h); esta diferencia no fue significativa en el aspecto estadístico o clínico. No se observó interacción entre el porcentaje del consumo eritrocitario y el ABC de la actividad plasmática, mientras que se detectó buena asociación entre el porcentaje del consumo eritrocitario y el recuento corporal total.

Seguridad

Dieciséis pacientes (72.7%) comunicaron eventos adversos (40); el 50% de ellos informó 17 eventos luego de la administración de CHP y 13 pacientes (59.1%) manifestaron 23 eventos adversos después de recibir CHP más hidróxido de aluminio. El sistema nervioso fue el más afectado: 9 pacientes (40.9%) presentaron 20 cefaleas. No se registraron eventos adversos graves o muertes.

Conclusión

En resumen, el tratamiento fue bien tolerado y seguro en las dosis administradas. Al no registrarse diferencias estadísticas o clínicas significativas en el consumo eritrocitario entre los 2 grupos de tratamiento, el CHP puede emplearse en combinación con hidróxido de aluminio, si fuese necesario.

 

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