LUMIX

 

TITULO : Cardioprotección con Sildenafil, Inhibidor Selectivo de la Fosfodiesterasa 5 Específica 3',5'-Monofosfato Cíclico

AUTOR : Das S, Maulik N, Das DK y colaboradores

REVISTA : [Cardioprotection with Sildenafil, a Selective Inhibitor of Cyclic 3',5'-Monophosphate-Specific Phosphodiesterase 5]

CITA : Drugs under Experimental and Clinical Research XXVIII(6):213-219, 2002

MICRO : El sildenafil puede inducir cardioprotección al disminuir la incidencia de fibrilación ventricular, mejorar la disfunción ventricular posisquémica, y reducir el tamaño del infarto.

Introducción

El sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) específica 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) muy utilizado en el tratamiento de la disfunción eréctil. Esta droga puede causar disfunción cardíaca, especialmente en personas con enfermedad preexistente. Muchos pacientes presentaron consecuencias graves como infartos miocárdicos y arritmias con muerte súbita.

Un estudio reciente documentó que el GMPc puede ser benéfico para el corazón isquémico. Como el sildenafil aporta GMPc inhibiendo la PDE5, los autores investigaron la acción del GMPc en el miocardio isquémico usando esta droga. Realizaron ensayos en ratas con dosis de sildenafil de 0.001 mg/kg hasta 0.5 mg/kg y vieron que una dosis de 0.05 mg/kg proteje el corazón del daño de reperfusión isquémica, evidenciado por la mejoría en la recuperación de la función contráctil posisquémica, reducción del tamaño del infarto, y menor incidencia de fibrilación ventricular. En altas dosis, el sildenafil causa efectos cardíacos adversos, incluida fibrilación ventricular con muerte súbita, mientras que con dosis inferiores es ineficaz.

Esto demuestra por primera vez que el sildenafil podría ser utilizado como droga cardioprotectora.

Métodos

Animales y sildenafil

En el estudio se utilizaron ratas, a las cuales se les inyectaron diferentes concentraciones de citrato de sildenafil (0.001, 0.01, 0.05, 0.1 y 0.5 mg/kg). A los 60 minutos se les realizó una inyección de 500 UI/kg de heparina. Se las sacrificó y se obtuvieron los corazones.

Preparaciones de corazones aislados y medición de la función ventricular y de arritmias

Los corazones de las ratas fueron sometidos a una situación de isquemia (limitación del flujo por clampeo del flujo auricular y de la salida aórtica) con posterior reperfusión.

Se registró un electrocardiograma (ECG) epicárdico durante el período experimental, para analizar la incidencia de fibrilación ventricular (ondulación irregular de base). Se registró la frecuencia cardíaca, presión de la aorta, y su primera derivada (LVdp/dtmax). También se midió el flujo aórtico. Se restringió el flujo cardíaco durante 30 minutos para producir isquemia global, tras lo cual se volvió a perfundir por 2 horas. Se midió la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo (PDVI) a través de un catéter.

Medición del tamaño del infarto y del GMPc

El infarto se observó digitalmente al final del período de reperfusión. Su tamaño se cuantificó y expresó en píxeles.

Se midió el GMPc en el corazón por enzimoinmunoanálisis. Se congelaron los corazones en nitrógeno líquido para obtener muestras de biopsia y poder determinar el GMPc.

Análisis estadístico

La frecuencia cardíaca, función cardíaca, flujo aórtico, PDVI y tamaño del infarto se expresaron como mediana ± error estándar de la media.

Resultados

Función miocárdica

En general, el sildenafil no tuvo efecto en la frecuencia cardíaca. Los valores basales de PDVI y LVdp/dt no variaron entre los grupos. Los valores basales de flujo aórtico fueron significativamente superiores en los grupos de sildenafil con respecto al grupo control, y persistieron elevados durante el período de reperfusión. Los corazones de las ratas que recibieron altas dosis de sildenafil (0.3 a 0.5 mg/kg) tuvieron arritmias ventriculares graves, con disfunción ventricular posisquémica. A una dosis de 0.001 mg/kg no se vio efecto en la función cardíaca, excepto que el flujo aórtico fue mayor comparado con el del grupo control. Una dosis de sildenafil de 0.05 mg/kg mejoró significativamente la función contráctil posisquémica. Una dosis de 0.01 mg/kg tuvo cierto efecto cardioprotector, reflejado por la mejoría en la función ventricular y menor incidencia de fibrilación ventricular.

Arritmias ventriculares

Los resultados en la función contráctil posisquémica se correlacionaron con los de incidencia de fibrilación ventricular inducida por reperfusión: en las ratas tratadas con 0.01 y 0.05 mg/kg de sildenafil se redujo la incidencia de fibrilación ventricular inducida por reperfusión. Se podría asumir que esto mejoró la recuperación de la función cardíaca posisquémica (función cardíaca, flujo aórtico y PDVI). La incidencia de fibrilación ventricular luego de la reperfusión aumentó en las ratas tratadas con 0.1 y 0.5 mg/kg de sildenafil.

Tamaño del infarto

Se lo mide como porcentaje infartado del área total de riesgo. Fue del 31% en el grupo control. No se vieron cambios en los grupos tratados con 0.001 mg/kg de sildenafil. El tamaño del infarto fue significativamente inferior en los que recibieron dosis de 0.01 y 0.05 mg/kg, y fue mayor en los que recibieron 0.1 y 0.5 mg/kg.

Concentración de GMPc en el corazón

Como era de esperar, el sildenafil aumentó el contenido de GMPc cardíaco. Este también aumentó leve pero no significativamente por la isquemia y la reperfusión. Los valores de GMPc no fueron significativamente diferentes entre sí con dosis de sildenafil entre 0.05 y 0.3 mg/kg.

Discusión

Los autores consideran haber demostrado que con ciertas dosis el sildenafil puede inducir cardioprotección, al disminuir la incidencia de fibrilación ventricular, mejorar la disfunción ventricular posisquémica, y reducir el tamaño del infarto.

Desde que fuera lanzado al mercado, el sildenafil fue utilizado en el tratamiento de la disfunción eréctil. Si bien es una droga útil para este tipo de trastornos, tiene efectos adversos sobre la función cardíaca. Ninguno de los estudios realizados hasta el momento habla de los efectos cardioprotectores del sildenafil. En este estudio, los autores estiman haber definido una dosis crítica a la cual la droga puede funcionar como agente cardioprotector.

El estudio mostró aumento del contenido de GMPc en los corazones de las ratas tratadas con sildenafil. La isquemia/reperfusión también puede producir aumento del GMPc, pero éste es fácilmente inactivado por el aumento de actividad de la PDE en la misma condición. El GMPc puede regular diversas funciones celulares como la de ciertos canales iónicos, PDE y proteinquinasas. Si bien no se muestra en este estudio, el sildenafil podría brindar cardioprotección al proveer GMPc.

Otra hipótesis puede ser que la activación de GMPc por sildenafil abriría los canales K+, lo cual daría el efecto cardioprotector.

A dosis superiores (0.3 a 0.5 mg/kg), el sildenafil causa disfunción cardíaca, probablemente debido a su potente acción vasodilatadora, lo que impediría la autorregulación coronaria. Esto explicaría la alta incidencia de infarto miocárdico en hombres con enfermedad coronaria preexistente.

A dosis terapéuticas definidas el sildenafil podría ser cardioprotector. A dosis superiores causa arritmias ventriculares, y a dosis inferiores no tiene efecto.

 

Ref : INET , LUM