LUMIX

 

TITULO : "El Citrato de Sildenafil No Exacerba la Isquemia Miocárdica en los Modelos Caninos de Estenosis Coronaria."

AUTOR : Przyklenk K , Kloner RA.

CITA : Journal of the American College of Cardiology 37(1):286-292, Ene 2001.

REVISTA : [Sildenafil Citrate Does Not Exacerbate Myocardial Ischemia in Canine Models of Coronary Artery Stenosis]

MICRO : En los modelos experimentales de estenosis coronaria, el sildenafil no empeora la perfusión coronaria ni exacerba la isquemia miocárdica.

 

RESUMEN

Introducción

Desde su lanzamiento en 1998, el citrato de sildenafil ha ganado amplia popularidad como el primer fármaco prescripto para el tratamiento de la disfunción eréctil. La Asociación Norteamericana de Cardiología y el Colegio Norteamericano de Cardiología sugieren precaución al administrarlo a los pacientes con enfermedad coronaria e isquemia activa. Esto se debe a que la droga puede, en teoría, comprometer la perfusión coronaria al producir vasodilatación local, y generar déficit coronario como consecuencia de la hipotensión producida por la vasodilatación sistémica.

A pesar de estas recomendaciones, comentan los autores, los efectos del sildenafil sobre la perfusión coronaria y miocárdica no han sido profundamente evaluados en los enfermos con estenosis coronaria. El objetivo del presente estudio fue determinar en modelos caninos de isquemia si modifica desfavorablemente la perfusión y permeabilidad coronarias.

Métodos

Después de anestesiarlos, se colocó a los perros una cánula en la carótida izquierda para la medición hemodinámica y otra en la vena yugular para la administración de fármacos. Una vez expuesto el corazón por toracotomía, se aislaron 2 segmentos adyacentes de la arteria descendente anterior izquierda (DAI). El primero sirvió para producir estenosis coronaria y en el segundo se colocó una sonda Doppler para medición del flujo sanguíneo coronario (FSC).

En 12 perros se midió la perfusión coronaria en presencia de estenosis arterial. Para ello, luego de las mediciones hemodinámicas pretratamiento se colocó un constrictor alrededor de la DAI, que fue ajustado hasta lograr que el FSC medio se redujera al 50% del valor inicial. Tras monitorear el FSC y la hemodinamia por 1 hora, los animales fueron asignados aleatoriamente a recibir dosis crecientes de sildenafil o placebo y se continuó el monitoreo por otras 2 horas.

En otros 14 perros se evaluó la perfusión coronaria en presencia de daño arterial y estenosis. En este caso el segmento de DAI fue comprimido con un hemostático recubierto de cera para inducir la lesión vascular, y se produjo estenosis en el sitio del daño de la misma forma que en el protocolo anterior. La administración de fármacos y las mediciones se realizaron igual que en el primer grupo, pero en este caso se conservaron muestras de sangre para la medición de la agregación plaquetaria. Para determinar si las diferencias de permeabilidad coronaria observadas con este protocolo en los perros tratados con sildenafil se debían a diferencias en la respuesta plaquetaria a la adenosina, se estudió el efecto del sildenafil, un agonista del receptor A2 de adenosina y la mezcla de ambos fármacos sobre la agregación in vitro.

Resultados

En los perros con estenosis coronaria sin daño vascular, la frecuencia cardíaca no se modificó con el sildenafil y no difirió entre los grupos. En cambio, el fármaco produjo una reducción aguda de la presión arterial media, que fue de 28 ± 3 mmHg para la dosis de 0.7 mg/kg y de 24 ± 4 mmHg para una segunda dosis de 0.7 mg/kg inyectada 2 horas después. Este efecto fue transitorio y la presión arterial se recuperó dentro de los 5 minutos siguientes.

El FSC se redujo en ambos grupos como consecuencia de la estenosis, pero no hubo diferencias entre el sildenafil y el placebo durante las 3 horas de monitoreo. El flujo sanguíneo regional miocárdico en las mitades subendocárdica y subepicárdica de la DAI estenótica fue similar en ambos grupos; tanto en el período previo al tratamiento farmacológico como en el posterior.

En los perros con estenosis coronaria y daño arterial, el FSC promediaba 12 ml/min antes de la aplicación de la estenosis y 5.5 ml/min luego de la misma, sin diferencias entre los grupos. La agregación plaquetaria máxima in vitro en respuesta al colágeno fue de 12 a 14 ohms antes de la asignación aleatoria, y no fue alterada por el tratamiento con sildenafil o con vehículo.

Antes del tratamiento, todos los perros tuvieron entre 6 y 8 variaciones cíclicas del FSC, definidas como un descenso lento seguido de un aumento abrupto en los 20 segundos siguientes, con una amplitud de al menos el 50% del valor postestenótico de FSC. La frecuencia de variaciones cíclicas no varió luego de la administración de sildenafil o placebo.

El área bajo la curva de flujo en función del tiempo, que constituye el índice general de permeabilidad vascular, fue comparable en ambos grupos antes de la asignación aleatoria (40 ± 5% y 37 ± 6% para placebo y sildenafil, respectivamente). Esta área tuvo el esperado incremento moderado en los perros que recibieron vehículo, pero no se modificó en los animales tratados con sildenafil.

En los experimentos in vitro, el agregado de sildenafil no modificó la agregación plaquetaria, mientras que la incubación con el agonista A2 la redujo en un 25%. El efecto inhibitorio del agonista fue abolido por la incubación conjunta con sildenafil. Esta aparente refractariedad a la estimulación del receptor A2 se observó también in vivo en perros tratados con sildenafil. 

Discusión

Los resultados de este estudio, señalan los autores, demuestran que sildenafil no exacerba la isquemia miocárdica en los modelos caninos de hibernación cardíaca breve y angina inestable. Sin embargo, en el modelo de trombosis recurrente mediada por plaquetas, sildenafil abolió la moderada mejoría temporal de la permeabilidad vascular mediada por la adenosina.

En el modelo de hipoperfusión estable no se observó deterioro de la perfusión miocárdica con sildenafil. Este resultado concuerda con datos de una investigación que no halló reducción del flujo coronario en pacientes con coronariopatía tratados con el mismo.

El presente estudio extiende esas observaciones e indica que, en la condición de hibernación breve, sildenafil también es benigno en cuanto a la perfusión del tejido miocárdico. El óxido nítrico y la señalización por la vía del GMP cíclico son potentes inhibidores de la agregación plaquetaria, destacan los autores. Las plaquetas son ricas en fosfodiesterasa 5 y se ha propuesto a los inhibidores de esta enzima como una nueva clase de drogas antiplaquetarias. Esto sugiere que sildenafil podría atenuar la aparición de variaciones cíclicas del FSC cuando existe estenosis coronaria con daño vascular.

Los perros con ese cuadro que recibieron vehículo exhibieron una mejoría moderada de la permeabilidad coronaria, aparentemente causada por la liberación de adenosina desde el miocardio isquémico-reperfundido.

Contra lo que se esperaba, sildenafil no mejoró la permeabilidad coronaria in vivo en comparación con los datos obtenidos antes del tratamiento o en los perros que recibieron vehículo. En la evaluación in vitro, pareció abolir la capacidad de un agonista A2 de atenuar la agregación plaquetaria. El mecanismo de este bloqueo no ha sido aclarado.

El sildenafil, concluyen los autores, no empeora la perfusión coronaria ni exacerba la isquemia miocárdica en los modelos experimentales de estenosis coronaria. Sin embargo, en el modelo de trombosis recurrente mediada por plaquetas, bloquea la inhibición que ejerce la adenosina sobre la agregación plaquetaria.

 

Ref : INET , LUM , CARDIO