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TITULO : Los Bloqueantes de la Entrada de Calcio y su Empleo en el Tratamiento de la Hipertensión

AUTOR : Glasson P

TITULO ORIGINAL: [Les Bloquers de l'Entrée du Calcium et leur Emploi dans le Traitement de l'Hypertension]

CITA : Medicine et Hygiene 42:897-901, Mar 1984

MICRO : En el presente ensayo se discute la posibilidad de asociación de los bloqueantes de la entrada de calcio con otros agentes terapéuticos antihipertensivos, así como sus efectos indeseables.

 

Introducción

Los antagonistas del calcio, que deberían ser definidos en un plano farmacológico como bloqueantes de la entrada del calcio, constituyen un grupo heterogéneo de sustancias cuya característica común consiste en la inhibición de la excitación inducida por la transferencia lenta de los iones cálcicos hacia el interior de la célula. Inicialmente, su indicación terapéutica se había establecido para el tratamiento de las taquicardias supraventriculares y de la angina cardíaca. Luego, la evidencia de sus propiedades vasodilatadoras permitió ampliar el campo de las indicaciones terapéuticas: miocardiopatía hipertrófica, isquemia cerebral, enfermedad de Raynaud e hipertensión arterial. Actualmente parece necesario discutir el lugar de los bloqueantes de la entrada del calcio entre los otros agentes antihipertensivos. Con ese objetivo, resulta importante rever algunos elementos de su forma de acción y de su fisiología, establecer una clasificación de las distintas moléculas que forman parte de este grupo y las bases racionales de su empleo en el tratamiento de la hipertensión arterial. Resulta así posible definir mejor su uso terapéutico en los pacientes hipertensos, las asociaciones posibles con otros agentes antihipertensivos y sus efectos indeseables.

Modo de acción

Los iones de calcio libres en el interior de las células musculares lisas son un elemento esencial para el proceso de excitación que permite a la célula contraerse. En estado de relajación o de reposo de la célula, la concentración de calcio en la célula miocárdica o muscular lisa es mucho más baja que la concentración de iones de calcio extracelulares. En el curso de la activación celular se produce aumento muy importante de dichos iones intracelulares y éstos se unen a una subunidad específica de la proteína reguladora llamada troponina.

En presencia de ATP, este proceso permite una interacción generadora de energía entre los puentes de miosina y los filamentos de actina. Estos filamentos son llevados hacia el centro del sarcoma y producen, en consecuencia, enlentecimiento o desarrollo de tensión celular. Inmediatamente, la reducción de la concentración cálcica en el citoplasma produce disociación del calcio y la troponina que permite la separación de los puentes de actina y miosina y, por lo tanto, la relajación muscular. Existen sin embargo diferencias en la regulación de este proceso entre las células musculares lisas de los vasos y las células miocárdicas, y consisten especialmente en el rol intracelular del AMP cíclico. A pesar de esas diferencias, está claro que la concentración intracelular del ion calcio es determinante para la contracción de esos dos tipos de células.

El calcio ingresa en la célula por medio de canales situados en la membrana plasmática, los que dependen del potencial de membrana o de un receptor específico. Los receptores dependientes del potencial de membrana se abren cuando éste se reduce, lo que está influido por las grandes concentraciones de potasio o de uabaína. El cambio de su actividad es relativamente lento, en oposición al de los canales dependientes de un receptor específico. Los agentes bloqueantes del calcio actúan sobre los canales lentos.

Clasificación

Dihidropiridinas

El prototipo es la nifedipina, que posee una importante actividad sobre diversos territorios vasculares, sin influir en forma primaria sobre el corazón. Son activas especialmente sobre el sistema arterial, aunque poco sobre el sistema venoso. Algunas de ellas, como la nimodipina, parecen tener actividad sobre los vasos cerebrales y son relajantes vasculares que mejoran el vasoespasmo en patologías vasculares periféricas como la enfermedad de Raynaud.

Verapamilo

Es también capaz de inducir relajación de la musculatura vascular lisa y vasodilatación, aunque presenta además actividad miocárdica importante. Es inotrópico y cronotrópico negativo y disminuye la conducción auriculoventricular. Esta actividad cardíaca es el reflejo de su capacidad de bloqueo de los canales cálcicos a nivel de los tejidos cardíacos. El verapamilo y el metoxiverapamilo son primariamente antiarrítmicos, en forma opuesta a los anteriores, que son primariamente vasodilatadores.

Diltiazem

Su estructura química es diferente de los dos anteriores y es activo tanto a nivel vascular como cardíaco. En lo que concierne al corazón, es más activo sobre la frecuencia cardíaca que sobre su fuerza de contracción. Presenta actividad antiarrítmica, antianginosa, antihipertensiva y protectora de la isquemia miocárdica, aunque su efecto antiarrítmico es menos pronunciado que el del verapamilo.

Base racional para el empleo de bloqueantes cálcicos en la hipertensión

La hipertensión tiene causas multifactoriales; entre éstas, las anomalías del flujo de sodio y de potasio en los eritrocitos o los glóbulos blancos de los pacientes con hipertensión son conocidas. Una de las hipótesis que relaciona esta clase de agentes terapéuticos con la hipertensión se relaciona con la actividad de las bombas encargadas de transportar los distintos iones desde el compartimiento intracelular al extracelular. El calcio intracelular se equilibra mediante una bomba Na/Ca, cuya acción es inversa a la que tiende a sacar el sodio para hacer entrar el potasio en la célula. La actividad de estas bombas es dependiente de la Na-K-ATPasa, que regula así las concentraciones intracelulares y extracelulares de Ca, Na y K. Los inhibidores de la Na-K-ATPasa del tipo de la uabaína indicados anteriormente juegan un papel en el tono y la resistencia vascular y en la regulación de la presión arterial. Evidencias experimentales recientes demuestran que los pacientes que presentan hipertensión arterial esencial tienen valores circulantes elevados de inhibidores de la Na-K-ATPasa, y éstos presentan acción exactamente opuesta a la de los bloqueantes de la entrada de calcio, por lo que sería lógico avizorar su empleo en el tratamiento de la hipertensión arterial.

Utilización clínica en el tratamiento de la hipertensión

Existen ya numerosos estudios sobre los resultados que se pueden obtener con los bloqueantes de la entrada del calcio, por lo que es posible indicar su lugar entre los otros agentes antihipertensivos. Su efecto es similar al que se puede obtener con betabloqueantes o diuréticos. Sin embargo, el espectro de acción es complementario al de los betabloqueantes y paralelo al de los diuréticos: producen mayor descenso de la presión arterial entre los pacientes que han respondido mal a un tratamiento con betabloqueantes, pero que respondieron bien al tratamiento con diuréticos. De manera general, la respuesta a los bloqueantes de la entrada de calcio es mejor cuando la presión arterial inicial es más elevada, esto ha llevado a emplearlos en el tratamiento de las crisis hipertensivas con resultados favorables. Son también más eficaces si se trata de personas añosas, cuyos valores de presión arterial previos al tratamiento son elevados y cuya actividad de renina plasmática es baja. La administración de nifedipina o verapamilo a individuos normales sin hipertensión produce una baja no significativa de la presión arterial (2.2%), mientras que la misma dosis en hipertensos provoca caída inicial del 14% y, a más largo plazo, del 21%.

Entre los individuos hipertensos ancianos, su administración se acompaña de otros beneficios: prevención de la angina, disminución de la agregación plaquetaria y, eventualmente, prevención de progresión de la aterosclerosis.

Asociación con otros agentes antihipertensivos

La asociación de verapamilo con un betabloqueante es considerada una contraindicación, ya que tienen idéntica acción a nivel cardíaco. Actúan sobre el nódulo sinoauricular y prolongan la conducción auriculoventricular, por lo que sus efectos pueden adicionarse. Aunque tales incidentes no hayan sido todavía demostrados claramente durante el curso de los tratamientos orales, se debe evitar dicha asociación en caso de bradicardia, de insuficiencia cardíaca congestiva o de trastornos de la conducción auriculoventricular. La asociación de nifedipina con una betabloqueante plantea menos problemas, ya que ejerce poca acción sobre la conducción cardíaca y parece ser beneficiosa en pacientes con angina e hipertensión arterial.

Entre las otras asociaciones posibles se deben mencionar los diuréticos, ya que a veces son necesarios no sólo en el plano antihipertensivo, sino porque los bloqueantes de la entrada de calcio pueden provocar, en un cierto número de casos, edema. La vasodilatación arteriolar que produce la nifedipina puede aumentar la trasudación capilar, lo que explica la aparición de edema maleolar, por lo que es necesario agregar un diurético. Sin embargo, dado que la nifedipina provoca vasodilatación de la arteria renal, puede potenciar el efecto kaliurético de las tiazidas y provocar así hipokalemia más importante. Parecería entonces que es necesario limitar el agregado de un diurético a las situaciones que no han respondido a los betabloqueantes, y que es preferible elegir un diurético no kaliurético.

Efectos indeseables

La mayoría tienen relación con sus efectos sobre el sistema cardiovascular. La nifedipina puede provocar, debido a su acción vasodilatadora, eritema e hipotensión. Pueden acompañarse de taquicardia refleja y de aumento de los valores de actividad de la renina plasmática. El verapamilo puede también producir hipotensión y eritema, aunque su efecto cardiodepresor impide la taquicardia refleja, por lo que disminuyen la frecuencia y el débito cardíaco. Se debe evitar su empleo en casos de bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva o de trastornos de la conducción auriculoventricular. Puede también provocar en raros casos cefaleas, constipación y, más raramente aun, hepatitis. Los efectos indeseables de los nuevos bloqueantes de la entrada de calcio están todavía mal documentados, aunque no deberían ser diferentes de los conocidos.

Ref : INET, INC, REVIEW