TRIFAMOX IBL

 

TITULO : Avances Recientes Respecto de las Betalactamasas y Betalactamasas de Amplio Espectro

AUTOR : Samaha-Kfoury JN y Araj GF

TITULO ORIGINAL: [Recent Developments in ß Lactamases and Extended Spectrum ß Lactamases]

CITA : BMJ 327(7425):1209-1213, Nov 2003

MICRO : La detección de bacterias productoras de betalactamasas es esencial para el tratamiento óptimo del paciente.

 

Introducción

Los antibióticos betalactámicos son los agentes utilizados con mayor frecuencia en el tratamiento de infecciones bacterianas. Sin embargo, los autores destacan el incremento de las tasas de resistencia antimicrobiana en el mundo. La producción de betalactamasas constituye el mecanismo más común de resistencia bacteriana. Estas enzimas son numerosas y mutan continuamente en respuesta al empleo de antibióticos, que conduce a la producción de betalactamasas de amplio espectro (BLAE). Entre los ejemplos se encuentran los genes TEM y SHV mutados, principalmente hallados en cepas de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, respectivamente. Las infecciones provocadas por patógenos productores de BLAE se encuentran aisladamente o en brotes, especialmente en unidades de cuidados intensivos, fenómeno que eleva los costos terapéuticos y la prolongación de la estadía. En la presente revisión los autores analizan este problema complejo, con la esperanza de que sirva de guía para el médico clínico en cuanto a la toma de decisiones respecto del empleo de antibióticos betalactámicos. Para ello, estudiaron la bibliografía más reciente proveniente de PubMed e Internet.

Grupos y mecanismos de acción de los betalactámicos

Los betalactámicos constituyen una familia de antimicrobianos compuesta por cuatro grupos principales: penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos. Todos poseen un anillo betalactámico, que puede ser hidrolizado por las betalactamasas. Los grupos difieren en cuanto a la presencia de anillos adicionales, mientras que los integrantes de cada grupo se diferencian por la naturaleza de las cadenas laterales. Los betalactámicos actúan sobre la bacteria mediante dos mecanismos cuyo objetivo comprende la inhibición de la síntesis de la pared celular. En primer lugar son incorporados a la pared bacteriana e inhiben la acción de la enzima transpeptidasa responsable de completar la estructura celular. En segundo término se fijan a las proteínas de unión a la penicilina que normalmente suprime las hidrolasas de la pared celular, liberándolas y produciendo la lisis de la pared celular. Para evitar estos mecanismos de acción, las bacterias resisten mediante la producción de enzimas inactivadoras del betalactámico o de proteínas de unión a la penicilina mutadas.

Betalactamasas

La síntesis de estas enzimas es cromosómica, como en Pseudomonas aeruginosa, o mediada por plásmidos, como en el caso de Aeromonas hydrophila y Staphylococcus aureus. Los plásmidos son la principal causa de diseminación de la resistencia bacteriana, ya que pueden ser transferidos entre bacterias gramnegativas mediante conjugación y entre bacterias grampositivas por virus bacterianos. Esta transferibilidad es responsable de numerosos brotes de resistencia, especialmente cuando las medidas de control de infecciones son insuficientes. En las bacterias grampositivas las betalactamasas son secretadas como exoenzimas, mientras que en las gramnegativas permanecen en el espacio periplásmico, donde atacan al antibiótico antes de que pueda alcanzar los sitios receptores.

Las betalactamasas destruyen el anillo betalactámico mediante dos mecanismos de acción principales. En primer lugar, las enzimas poseen un mecanismo de acción que radica en la serina. Se dividen en 34 clases (A, C y D) sobre la base de las secuencias de aminoácidos. Contienen un sitio activo, con una cavidad en su piso (bolsillo oxianión) que está laxamente organizado con una flexibilidad conformacional en términos de unión al sustrato. Cerca se encuentra el residuo de serina que reacciona de forma irreversible con el carbón carbonilo del anillo betalactámico, produciendo un anillo abierto (inactivo) y la regeneración de las betalactamasas. Estas enzimas son activas frente a penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos. En segundo lugar, un grupo de enzimas menos común comprende las metalobetalactamasas o clase B. Estas utilizan un ion metal de transición divalente, con frecuencia el zinc, unido a residuos de histidina cisteína o ambos, para reaccionar con el grupo carbonilo de la unión amida de la mayoría de las penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos.

Clasificación de las betalactamasas

La clasificación de las enzimas comprende dos enfoques principales, basados en las características bioquímicas y funcionales o en la estructura molecular. Los criterios utilizados en la clasificación funcional incluyen el espectro del perfil antimicrobiano, perfil de inhibición enzimática, carga neta de la enzima, velocidad de hidrólisis, afinidad de unión, enfoque isoeléctrico, peso molecular de las proteínas y composición de los aminoácidos. En 1995, se presentó la última clasificación basada en cuatro grupos y subgrupos. El grupo 1 incluye cefalosporinasas que no son inhibidas por el ácido clavulánico y corresponden a la clase molecular C. El grupo 2 consta de penicilinasas, cefalosporinasas, o ambas, inhibidas por el ácido clavulánico y que corresponden a las clases moleculares A y D, reflejando los genes TEM y SHV. Sin embargo, debido a la cantidad creciente de betalactamasas provenientes de TEM y SHV, a su vez se dividen en 2a (penicilinasas) y 2b (betalactamasas de amplio espectro). El grupo 3 comprende las metalobetalactamasas, correspondientes a la clase molecular B. Son capaces de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos. El grupo 4 incluye penicilinasas que no son inhibidas por el ácido clavulánico y todavía no poseen una clase molecular. Por otra parte, la clasificación molecular se basa en las secuencias de nucleótidos y aminoácidos. Hasta la fecha se reconocen cuatro clases (A-D), que se correlacionan con la clasificación funcional.

Betalactamasas de amplio espectro

La exposición permanente de las cepas bacterianas a una variedad de betalactámicos induce la producción y mutación continua y dinámica de betalactamasas, expandiendo su actividad incluso frente a cefalosporinas de tercera y cuarta generación. La incidencia de BLAE varía con la localización geográfica y el tiempo. En EE.UU. la incidencia en Enterobacteriacae oscila entre 0% y 25% y en Europa la incidencia es del 23% al 25% para Klebsiella spp., y 5.4% para E. coli. Estas BLAE provienen de plásmidos y evolucionaron de mutaciones puntuales que alteran la configuración del sitio activo de las betalactamasas designadas TEM-1, TEM-2 y SHV-1. La actividad de estas enzimas se limita a la ampicilina, penicilina y carbecilina. Aunque las enzimas tipo TEM se encuentran con mayor frecuencia en E. coli y K. pneumoniae, también están presentes en Enterobacteriacae, Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae. Las enzimas SHV están asociadas con K. pneumoniae. Inicialmente estas enzimas contenían un gen BLAE, pero actualmente es común que una cepa presente varios genes, fenómeno que complica el proceso de detección y la terapia apropiada. Hasta la fecha se identificaron más de 90 enzimas tipo TEM y más de 25 tipo SHV. Recientemente se reconocieron genes con actividad similar, PER-1, descubierto en P. aeruginosa y VEB-1 y TLA-1 en E. coli. Las bacterias productoras de BLAE están asociadas con el fenómeno de multirresistencia, debido a los genes con otros mecanismos de resistencia con frecuencia se encuentran en el mismo plásmido del gen BLAE. Por lo tanto, estos patógenos también presentan resistencia a quinolonas, aminoglucósidos y trimetoprima sulfametoxazol. Las infecciones por estos agentes se asocian con fracaso terapéutico y mayores costos. Los brotes hospitalarios de esta forma de resistencia suelen producirse en unidades de cuidados intensivos y oncología, quemados y servicios de neonatología.

Métodos de detección de BLAE

La prevalencia creciente de estas enzimas impide el establecimiento de métodos diagnósticos rápidos y confiables para su detección y confirmación. Generalmente, se sospecha que el aislamiento es productor de BLAE cuando muestra sensibilidad in vitro a cefalosporinas de segunda generación y resistencia frente a cefalosporinas de tercera generación y al aztreonam. También debe sospecharse su presencia cuando el tratamiento de infecciones gramnegativas fracasa a pesar de la documentación de la sensibilidad in vitro. Detectada la cepa productora de BLAE el laboratorio debe registrarla como "resistente" a otras penicilinas, cefalosporinas y aztreonam, aunque sean sensibles.

Tratamiento de las BLAE

Esencialmente, la elección de fármacos para el tratamiento de bacterias productoras de BLAE se limita a los carbapenémicos. De manera alternativa, las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos pueden ser útiles. Aunque se carece de información clínica, la combinación de un betalactámico con un inhibidor de betalactamasas es una opción a tener en cuenta. Las cefamicinas, aunque activas in vitro, no se recomiendan para el tratamiento de estas infecciones debido a la facilidad con que estas cepas disminuyen la expresión de las proteínas de membrana, convirtiéndolas en resistentes.

Medidas de control

La aplicación de los controles y barreras adecuados es esencial para evitar la diseminación y los brotes de bacterias productoras de BLAE. El reservorio de estos agentes podría ser el tracto gastrointestinal de los pacientes. Los reservorios alternativos comprenden orofaringe, heridas colonizadas y orina. Las manos y los estetoscopios contaminados son factores diseminadores de infecciones entre pacientes. Las medidas de control comprenden la higienización de las manos por parte del personal de salud, aumento de las barreras y aislamiento de los individuos colonizados o infectados por agentes productores de BLAE. Otras medidas que minimizan la diseminación comprenden la vigilancia clínica y bacteriológica, así como políticas de restricción, especialmente en el empleo empírico de agentes de amplio espectro como cefalosporinas de tercera y cuarta generación e imipenem.

Ref : INET, IBL, NEWS