TRIFAMOX IBL

TITULO : "Efecto de Dosis Aumentadas de Amoxicilina en el Tratamiento de la Otitis Media Experimental Debida a Streptococcus pneumoniae Resistente a Penicilina"

AUTOR : Barry B, Muffat-Joly M, Gehanno P y Pocidalo J-J.

CITA : Antimicrobial Agents and Chemotherapy 37(8): 1599-1603, 1993

REVISTA : [Effect of Increased Dosages of Amoxicilin in Treatment of Experimental Middle Ear Otitis Due to Penicilin-Resistant Streptococcus pneumoniae]

MICRO : Un aumento moderado de las dosis usuales de amoxicilina permite erradicar la infección bacteriana durante la otitis media producida por S.pneumoniae resistentes a penicilina.

RESUMEN

La aparición de cepas de Streptococcus pneumoniae con susceptibilidad disminuída a la penicilina es un problema mundial, señalan los autores. La portación en faringe, la exposición frecuente a antibióticos y la baja inmunidad contra cepas no invasivas explican la tasa elevada de aislamiento de estas cepas en niños. Los estudios epidemiológicos, comentan, han mostrado un aumento de la incidencia de cepas de S.pneumoniae resistentes a penicilina (SpRP) en varios países.

El tratamiento empírico de la otitis media aguda debe tener en cuenta estas cepas, opinan, pero se ve limitado por la resistencia frecuente de S.pneumoniae a otros agentes antimicrobianos.

Según los autores, las penicilinas del Grupo A siguen siendo los antibióticos beta-lactámicos más efectivos y se ha propuesto recientemente que el aumento de las dosis estándar de estas drogas puede ser suficiente para tratar la otitis media debida a SpRP.

Para evaluar experimentalmente la eficacia de este enfoque terapéutico, los autores estudiaron la respuesta a varias dosis de amoxicilina en un modelo de otitis media en jerbos.

Se utilizaron 3 cepas de S.pneumoniae de similar patogenicidad local y meníngea. La cepa SpRP-1, con susceptibilidad disminuída a penicilina, correspondía el serotipo 23 y había sido aislada de una sinusitis aguda. La cepa SpRP-2, altamente resistente a penicilina, correspondía al serotipo 19 y provenía de un paciente con otitis media aguda. Ambas cepas eran además resistentes a macrólidos y sulfamidas. Como referencia se utilizó la cepa SpSP, susceptible a penicilina y perteneciente al serotipo 23.

La otitis experimental se realizó inoculando 20 µl de la suspensión bacteriana en la (protuberancia ósea) del oído medio de jerbos mongoles hembras adultos. El inóculo mínimo fue de 104 unidades formadoras de colonias (UFC) por oído y se requirió aumentarlo a 106 o 107 para inducir otitis media aguda y para evaluar el tratamiento con amoxicilina.

El tratamiento con amoxicilina subcutánea comenzó a las 2 a 4 horas post-infección (p.i.).

Los animales control y los tratados con antibiótico fueron evaluados a lo largo del estudio en cuanto al peso, comportamiento, aspecto otoscópico y recuento de bacterias en el líquido de lavado obtenido del oído medio. Se realizaron además recuentos bacterianos en líquido cefalorraquídeo para detectar compromiso meníngeo.

Los parámetros farmacocinéticos de la amoxicilina fueron determinados en animales que recibieron 100 mg/kg del antibiótico 3 días después de haber sido inoculados con 40 UFC de S.pneumoniae serotipo 3 en cada oído. Se determinaron las concentraciones de amoxicilina en suero y en el líquido de lavado del oído medio.

Resultados.

Dosis infectiva.

Los animales inoculados con 104 UFC por oído, tanto con la cepa SpRP-1 como con la cepa SpSP, desarrollaron una inflamación timpánica leve y una infección autolimitada.

Al inocular 107 UFC por oído, se obtuvo otitis media purulenta en el 90% a 100% de los animales, con las 3 cepas estudiadas.

Al día 2, el examen otoscópico reveló una marcada inflamación, con exudado retrotimpánico y frecuente hinchazón de la membrana timpánica. En muchos animales se observó erradicación completa de la infección entre los 8 y 15 días p.i.

Ensayo con el antibiótico.

En los animales infectados con la cepa SpSP y que recibieron tratamiento con 2.5 mg/kg de amoxicilina dos veces por día durante 1 día, el recuento de bacterias en los lavados de oído medio se hallaba debajo del límite de detección al día 2 p.i.

En cambio, en las mismas condiciones, se obtuvo erradicación de la bacteria solamente en la mitad de los animales infectados con la cepa SpRP-1. El tratamiento con 5 mg/kg o 10 mg/kg dos veces por día, durante 1 o 2 días, no logró prevenir la persistencia o la reaparición de crecimiento de la cepa SpRP-1 a los 4 días p.i.

La administración de amoxicilina 10 mg/kg tres veces por día durante 1 o 2 días produjo una disminución del recuento bacteriano al día 4 p.i. y no se detectaron bacterias en el lavado de oído medio a los días 7 y 8 p.i.

La tasa de compromiso del líquido cefalorraquídeo se redujo significativamente en los animales tratados con 10 mg/kg o 25 mg/kg de amoxicilina.

En los animales infectados con la cepa SpRP-2, el tratamiento con 10 mg/kg dos veces por día, durante 1 o 2 días, no fue suficiente para erradicar la infección del oído medio. En cambio, se obtuvo una curación completa con el tratamiento de 1 día con 25 mg/kg de amoxicilina dos veces diarias.

Datos farmacocinéticos.

La concentración máxima de amoxicilina luego de la inyección de 100 mg/kg de la droga, se alcanzó a los 30 minutos en suero y a las 1 o 2 horas en los lavados de oído medio. La concentración máxima alcanzada en oído medio fue del 32% respecto de la alcanzada en suero. Los niveles máximos promedio de concentración sérica de amoxicilina en los animales infectados fueron similares a los de los animales no infectados.

Discusión.

Las cepas de S.pneumoniae con susceptibilidad disminuída hacia la penicilina pertenecen principalmente a los serotipos no invasivos 6, 19 y 23, señalan los autores. Los jerbos parecen desarrollar defensas significativas contra el serotipo 23. En este estudio, indican, un inóculo de 107 UFC de los serotipos 23 y 19 indujo otitis media purulenta en jerbos, y el curso de la enfermedad fue similar con las 3 cepas estudiadas. De todas maneras, observan, la fase aguda de la enfermedad fue más corta que con cepas del serotipo 3, y el compromiso del líquido cefalorraquídeo no siempre fue letal.

Los expertos señalan que, tal como podía esperarse de acuerdo a la bibliografía existente, la infección inducida por la cepa susceptible SpSP fue erradicada luego de 2 dosis de 2.5 mg/kg de amoxicilina administradas con 12 horas de diferencia. Este régimen debería ser suficiente, sostienen, para llevar la concentración de amoxicilina en el exudado de oído medio por encima de la concentración inhibitoria mínima de la cepa infectiva durante 24 horas.

La dosis de 5 mg/kg no logró erradicar la infección por cepas resistentes, indican, pero los cultivos fueron negativos al día 2 p.i. luego de una dosis de 10 mg/kg (cepa SpRP-1) o de 25 mg/kg (cepa SpRP-2).

Según los autores, la extrapolación de los datos farmacocinéticos indica que, para ambas cepas resistentes, las dosis eficaces de amoxicilina permiten alcanzar concentraciones superiores a la CIM en oído medio solamente durante parte del tiempo que media entre ambas inyecciones diarias. Por lo tanto, sostienen, los altos picos de concentración alcanzados en oído medio (13.5 µg/ml y 19.2 µg/ml para las dosis de 10 mg/kg y 25 mg/kg, respectivamente) parecen ser importantes para asegurar la erradicación bacteriana.

Bajo las condiciones experimentales de este estudio, señalan los expertos, un aumento moderado de las dosis de amoxicilina parece cubrir un amplio rango de resistencia en la otitis neumocócica. Sin embargo, advierten, estos datos deben ser interpretados con cuidado en cuanto a su relevancia clínica y no ser extrapolados a priori a todos los antibióticos beta-lactámicos.

Ref : INET , IBL , INFECTO , CLMED , OTORRINO