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TITULO : Concentraciones de Citalopram y Respuesta en el Trastorno Obsesivo Compulsivo. Resultados Preliminares

AUTOR : Bareggi SR, Bianchi L, Cavallaro R y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Citalopram Concentrations and Response in Obsessive-Compulsive Disorder. Preliminary Results]

CITA : CNS Drugs 18(5):329-335, 2004

MICRO : Las concentraciones plasmáticas de citalopram parecen estar asociadas con la respuesta clínica en el grupo de pacientes que respondieron al tratamiento, pero no explican la falta de efecto clínico en aquellos que no lo hicieron.

Introducción

El agente terapéutico más ampliamente estudiado para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es la clomipramina, cuya actividad contra la obsesión se relacionó con su inhibición potente de la recaptación de serotonina. Por ello, se sugirió que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden ser también efectivos en el TOC, con la ventaja de su mejor tolerancia con respecto a la clomipramina.

El citalopram es el ISRS más selectivo y se demostró su eficacia en el tratamiento de los trastornos depresivos y el TOC. Se informó la presencia de una relación lineal entre la dosis de citalopram y las concentraciones plasmáticas en estado de meseta o de equilibrio. A diferencia de otros ISRS como paroxetina, fluoxetina y fluvoxamina, el citalopram no inhibe significativamente el sistema del citocromo P450 (CYP), aunque es metabolizado a N-dimetilcitalopram por acción de las isoenzimas del sistema CYP como CYP3A4, CYP2C19 y CYP2D6. El N-dimetilcitalopram es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina en comparación con citalopram y contribuye poco con la actividad global de este último.

Se realizaron muy pocos estudios sobre la relación concentración-efecto del citalopram y ninguno en pacientes con TOC. El objetivo de este ensayo fue investigar la relación entre la concentración de citalopram y la respuesta clínica en un grupo de individuos con TOC.

Métodos

En este estudio de tipo abierto y a simple ciego, participaron 15 pacientes de 18 a 65 años con diagnóstico de TOC de acuerdo con el DSM-IV y sin patologías comórbidas que ingresaron a la clínica de trastornos de ansiedad en el hospital San Raffaele de Milán, Italia. Ocho de los individuos incluidos en este ensayo no habían tenido respuesta a tratamientos previos con al menos uno de los ISRS o clomipramina. La dosis inicial de citalopram fue de 20 mg/día durante 1 a 7 días y luego se aumentó a 40 mg/día durante la segunda semana hasta un máximo de 60 mg/día durante la tercera semana, sobre la base de la necesidad clínica y de la tolerancia. Subsecuentemente, la dosis se mantuvo sin cambios hasta el final del estudio (10 semanas). Los criterios para la discontinuación prematura del ensayo fueron la aparición de efectos adversos graves, la falta de cumplimiento con la medicación y el abandono.

Se registraron las variables clínicas y demográficas basales de todos los pacientes, la valoración clínica se efectuó semanalmente durante las primeras 4 semanas y luego a las semanas 6, 8 y 10 después del inicio del tratamiento. Los criterios de valoración usados fueron: las escalas Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS), Clinical Global Impression Scale (CGI; índice global de mejoría y eficacia) y Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) que fueron utilizadas en forma ciega por los investigadores.

Se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de citalopram semanalmente por 4 semanas y luego a intervalos de 2 semanas por la mañana después de una noche de ayuno y antes de la administración de la dosis diaria de citalopram mediante el método de cromatografía líquida de alto rendimiento.

En cuanto al análisis de los datos el criterio de respuesta al tratamiento fue una reducción mayor del 25% en los puntajes basales totales de la Y-BOCS y un puntaje de 3 o menos en el ítem de mejoría global de la CGI. Se compararon las variables clínicas y demográficas basales (edad, edad de comienzo del TOC, duración de la enfermedad, gravedad de los síntomas del TOC pretratamiento de acuerdo con los puntajes de la Y-BOCS, entre otras) entre los pacientes que respondieron a la terapia y los que no respondieron, mediante las pruebas paramétricas y no paramétricas (análisis de varianza [ANOVA] y de Mann-Whitney).

La media del porcentaje de mejora en los síntomas del TOC producida por el tratamiento se evaluó sobre la base de los puntajes en la Y-BOCS, la cual provee una medida de mejoría clínica que no depende de la gravedad de los síntomas pretratamiento y fue validada previamente. También se utilizó ANOVA para comparar las diferencias entre los grupos en la media de la dosis diaria de citalopram al final del estudio y las concentraciones de citalopram en estado de equilibrio o meseta. Las concentraciones plasmáticas de citalopram en estado de equilibrio o meseta se correlacionaron con el porcentaje de mejoría en los puntajes de la Y-BOCS por medio del análisis de regresión lineal y de correlación de Spearman. La importancia de otras variables clínicas en la determinación de la mejoría también se valoró mediante el análisis de covarianza (ANCOVA). El análisis de los datos individuales se realizó por el modelo sigmoideo Emáx.

Resultados

Todos los pacientes completaron el estudio, excepto uno que abandonó debido a bajo cumplimiento con la medicación. El tratamiento fue bien tolerado y los efectos adversos fueron transitorios y leves a moderados; los más frecuentes fueron náuseas (13%), cefalea (11%), insomnio (9%) y diarrea (5%). Nueve pacientes (5 de los cuales no habían respondido a tratamientos previos) no cumplieron los criterios de respuesta a la terapia con citalopram, mientras que 5 individuos (3 de los cuales no habían respondido a tratamientos previos) cumplieron los criterios de respuesta (36%). No hubo diferencias entre los grupos en las variables clínicas y demográficas principales entre las personas que respondieron al tratamiento y las que no lo hicieron, aunque estas últimas presentaron duración de la enfermedad un poco mayor.

Tampoco hubo diferencias entre los grupos en la media de la dosis diaria de citalopram al final de la terapia ni en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio o meseta o en las concentraciones ajustadas por la dosis de citalopram. En ambos grupos, las concentraciones de citalopram alcanzaron el estado de equilibrio o meseta en 4 semanas, 1 semana después de que se estableció la dosis oral (día 21). En ese momento, la media del puntaje total en la Y-BOCS en los pacientes que respondieron al tratamiento disminuyó significativamente respecto del valor basal, pero permaneció sin cambios en los que no respondieron. La media del puntaje en la Y-BOCS continuó disminuyendo hasta el final del estudio en las personas que respondieron a la terapia, pero permaneció sin cambios en los que no tuvieron respuesta. No hubo una relación lineal entre las concentraciones plasmáticas de citalopram en el estado de equilibrio o de meseta y la respuesta tanto en el análisis de los pacientes en forma global como solamente en el grupo que respondió al tratamiento.

Cuando se ingresaron como covariables en el modelo ANCOVA con la respuesta como variable dependiente, se evidenció que el porcentaje de mejora en el puntaje en la Y-BOCS, el puntaje basal de la Y-BOCS, la edad al momento de inicio del TOC, la duración de la enfermedad no influyeron significativamente sobre la respuesta (F > 0.7). Las concentraciones de citalopram y los puntajes de la Y-BOCS de los pacientes que respondieron individualmente a la terapia obtenidos a nivel basal y en diversos momentos del estudio mostraron una relación sigmoidea cuando se analizaron mediante el modelo Emáx (cambio máximo en el puntaje de la Y-BOCS) con un alto valor de correlación medio, mientras que un análisis similar en el grupo que no respondió evidenció una línea plana.

El modelo permitió el cálculo de la EC50 (concentración de la droga que produjo el 50% de Emáx) en el grupo que respondió al tratamiento (el valor medio fue 152 ± 21 µg/l).

Discusión

Comentan los autores que a pesar de las dos limitaciones principales de su estudio (el pequeño tamaño de la muestra y su diseño de tipo abierto) los resultados parecen sugerir que el citalopram es efectivo en reducir los síntomas obsesivo compulsivos. La tasa de respuesta del 36% fue menor que la hallada en los ensayos previos, pero las personas que no respondieron a la terapia tuvieron una duración un poco mayor de la enfermedad y antecedentes de falta de respuesta a tratamientos previos, lo que concuerda con los hallazgos de otros investigadores. Según los autores, su estudio es el primero que intentó correlacionar la respuesta de los síntomas del TOC al citalopram con las concentraciones plasmáticas de la droga.

A pesar del número limitado de pacientes, los resultados proporcionan alguna evidencia preliminar. Tanto las personas que respondieron a la terapia como las que no lo hicieron tuvieron concentraciones similares en el estado de equilibrio o de meseta, lo que sugiere que el efecto del citalopram sobre los síntomas obsesivos parece no estar relacionado con diferencias farmacocinéticas, sino con variables interindividuales biológicas o psicopatológicas. De acuerdo con los hallazgos del modelo Emáx, las concentraciones plasmáticas de citalopram parecen estar asociadas con la respuesta clínica en el grupo de pacientes que respondieron al tratamiento, pero no explican la falta de efecto clínico en aquellos que no tuvieron respuesta. Los datos preliminares indican que una EC50 de 152 µg/l es la concentración mínima de citalopram relacionada con una mejoría clínica significativa luego de 4 semanas de tratamiento, pero es necesario verificar si mejorías similares pueden obtenerse si estas concentraciones se alcanzan en menor tiempo.

Estos datos, así como la utilidad del modelo Emáx, requieren ser validados por investigaciones ulteriores que comprendan muestras con mayor número de pacientes tratados con citalopram u otras drogas.

Ref: HUM, INVCLIN