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TITULO : "Nimesulida: Una Droga Antiinflamatoria que Inhibe Selectivamente a la Ciclooxigenasa 2."

AUTOR : Rabasseda X.

CITA : Drugs of Today 32(5):365-384, 1996.

REVISTA : [Nimesulide: A Selective Cyclooxygenase 2 Inhibitor Antiinflammatory Drug]

MICRO : En un amplio espectro de enfermedades, la nimesulida ha resultado tan eficaz como los antiinflamatorios de referencia, con una menor incidencia de efectos colaterales, especialmente a nivel gástrico.

 

RESUMEN

Introducción

Los estímulos que producen inflamación pueden ser muy variables, pero el proceso es mediado por un número limitado de sustancias; entre ellas prostaglandinas, leucotrienos, interleuquinas, radicales libres del oxígeno y otros oxidantes. Estas sustancias son producidas por las células inflamatorias, incluyendo leucocitos polimorfonucleares, mastocitos, macrófagos, monocitos, linfocitos y células endoteliales. Las prostaglandinas, producidas a partir del ácido araquidónico por la acción de la ciclooxigenasa, están involucradas en todas las fases de la inflamación, la fiebre y el dolor. A su vez, también participan de funciones fisiológicas tales como la agregación plaquetaria, el tono vascular, la función renal, la secreción gástrica, la integridad de la mucosa gástrica y la motilidad intestinal.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son una familia heterogénea de compuestos que actúan principalmente bloqueando la producción de prostaglandinas. Sin embargo, la inhibición inespecífica de la síntesis de estos mediadores produce efectos adversos (ulceración e irritación gástrica) por la falta de prostaglandinas críticas. La nimesulida es un AINE del tipo de las sulfonanilidas, que inhibe específicamente a la ciclooxigenasa de las células inflamatorias y a otras sustancias que producen inflamación, como los radicales libres.

Mecanismo de acción y farmacología animal

En los ensayos in vitro la nimesulida tiene menos potencia que otros AINE para inhibir la síntesis de prostaglandinas, comenta el autor. A diferencia de la indometacina, es más potente para inhibir la producción de prostaglandina E2 (PGE2) y de tromboxano A2 en el exudado inflamatorio que en la mucosa gástrica normal de las ratas. La nimesulida ha demostrado acciones antiinflamatorias y analgésicas potentes en los modelos de inflamación en ratones, con una actividad 4 veces mayor que la indometacina. Su actividad aparente in vitro no se corresponde con su potente acción antiinflamatoria in vivo. El descubrimiento de 2 formas de la ciclooxigenasa, la forma constitutiva (COX1) y la inducible (COX2) -esta última inducida por endotoxinas bacterianas y otros mitógenos-, brindó una posible explicación para la escasa actividad de la nimesulida en los ensayos in vitro. Se ha determinado que este fármaco inhibe selectivamente a la COX2, con un índice de selectividad superior a 1 000 respecto de la COX1.

Hasta el momento se han sintetizado sólo 4 compuestos con índice de selectividad por COX2 superior a 10 (nimesulida, flufenazina, ácido niflúmico y ácido mefenámico), de los cuales la nimesulida es el más selectivo. La selectividad de la nimesulida por COX2 determina que la droga carezca de los efectos adversos típicos de los AINE que actúan principalmente sobre COX1 (piroxicam, tolmetín, aspirina, sulindac, indometacina, etc.). Los estudios farmacológicos iniciales demostraron que la nimesulida no sólo inhibe la síntesis de prostaglandinas sino también la producción de radicales libres del oxígeno. El fármaco inhibe también la generación de monocloraminas y ácido hipocloroso en los neutrófilos activados. Esto, a su vez, previene la inactivación oxidativa del inhibidor de la a1-proteinasa contribuyendo al control de la inflamación.

Otros ensayos, señala el autor, han demostrado que la nimesulida inhibe la producción ex vivo de anión superóxido por neutrófilos y monocitos estimulados de individuos sanos. A su vez, esto reduce la formación de cloraminas, que producen daño tisular oxidativo e inactivan a la a1-antitripsina (el inactivador fisiológico de la elastasa que previene la digestión del tejido conectivo). El control que ejerce la nimesulida sobre el potencial oxidativo de las neutrófilos no deteriora la capacidad de estas células de inactivar a los microorganismos. Tampoco se ha observado una mayor incidencia de infecciones durante el tratamiento con esta droga.

Muchas patologías osteoarticulares, explica el autor, son el resultado de erosiones progresivas del cartílago auricular por 3 procesos independientes pero íntimamente relacionados: la degradación enzimática, la menor síntesis de componentes de la matriz y los efectos perjudiciales de los radicales libres del oxígeno y otros oxidantes. Como se mencionara, la nimesulida inhibe la acción de muchos oxidantes. No obstante, estudios más recientes sugieren que la droga también bloquea a las enzimas que degradan la matriz cartilaginosa e incrementa la síntesis de cartílago. Los 2 componentes principales del cartílago son los proteoglucanos y el colágeno. Los estudios experimentales con cartílago articular de pacientes con osteoartritis indican que la nimesulida inhibe la síntesis de stromelisina (proteoglucanasa) y de colagenasa. En consecuencia, la droga tiene un papel preventivo contra la degradación del cartílago.

Los estudios en cobayos han demostrado que la nimesulida tiene actividad antihistamínica y que inhibe en forma no competitiva la liberación de histamina mediada por mecanismos inmunes. También se demostró inhibición de la liberación de histamina preformada y de mediadores de inflamación (leucotrieno C4 y prostaglandina D2) en basófilos y mastocitos humanos estimulados in vitro. En cobayos sensibilizados a la ovoalbúmina, la administración inhalatoria de nimesulida retarda significativamente el estallido respiratorio ante el desafío con el antígeno y reduce los niveles sanguíneos de histamina. A diferencia de la aspirina o la indometacina, que pueden inducir broncoconstricción en pacientes con intolerancia a estos fármacos o con asma bronquial, la terapia con nimesulida no suele producir reacciones obstructivas graves en estos enfermos.

Toxicidad

El principal efecto tóxico de los AINE es la úlcera gástrica, señala el autor. Los estudios indican que la dosis oral necesaria para causar úlcera en el 50% de los individuos es mayor a 20 mg/kg en el caso de la nimesulida y de 1.6 mg/kg en el caso de la indometacina. Esto demuestra el escaso potencial gastrotóxico de la primera. Los ensayos con grandes dosis en conejos sugieren que no debe administrarse nimesulida a las mujeres embarazadas ante el riesgo de efectos teratogénicos. En cambio, la prueba de Ames y otros ensayos indican que no es mutagénica.

Evaluación clínica

La nimesulida, comenta el autor, ha sido evaluada en estudios clínicos controlados de patologías inflamatorias, dolorosas o febriles en pacientes pediátricos, adultos o ancianos. Los ensayos incluyeron enfermos con procesos inflamatorios dolorosos de origen ostearticular, otorrinolaringológico, odontológico, respiratorio, vascular y genitourinario, y pacientes con dolor quirúrgico o traumático o dolor crónico de etiología diversa. En todos los casos la nimesulida, a la dosis recomendada de 100 mg 2 veces al día por vía oral, tuvo una eficacia antiinflamatoria, analgésica y antipirética comparable o superior a la del AINE de comparación (aspirina, dipirona, diclofenac, piroxicam, naproxeno, etodolac, flurbiprofeno, ketoprofeno, ácido mefenámico). Además, destaca el autor, la tolerabilidad fue buena o excelente, con reacciones adversas leves y transitorias en menos del 10% de los pacientes.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas

Los datos epidemiológicos de 151 ensayos con nimesulida revelan una incidencia global de efectos secundarios del 7.1% y una tasa de abandono del tratamiento a causa de estos efectos del 1.1%. La mayoría de las reacciones adversas son de origen gastrointestinal (72.1%), seguidas por las del cuerpo en general (11.7%), las cutáneas (6.9%) y las neurológicas (6.0%). Sin embargo, aclara el autor, la naturaleza e incidencia de estos trastornos fueron similares a las observadas en los individuos que recibieron placebo, lo cual demuestra la buena tolerabilidad de la nimesulida.

La tolerancia a largo plazo fue evaluada en un grupo de 134 pacientes con osteoartritis, tratados con dosis de 100 mg 2 veces al día durante 1 año. Se observó buena tolerancia clínica en el 77% de los casos y poca tolerancia en el 7%. Los eventos adversos más frecuentes fueron los de origen gastrointestinal (51%). En general, los trastornos fueron leves y transitorios. En un estudio realizado en 32 pacientes con patología inflamatoria articular, el tratamiento con 200 mg diarios de nimesulida fue tan potente como el de 150 mg diarios de indometacina, pero el primero causó menos efectos perjudiciales a nivel gástrico. En pacientes con osteoartritis tratados con nimesulida o diclofenac, la endoscopía no reveló diferencias estadísticamente significativas entre las terapias en cuanto a la toxicidad gástrica, pero hubo una tendencia levemente positiva en favor de la nimesulida. Sendos estudios realizados en 284 y 429 pacientes con intolerancia a los AINE tratados con nimesulida revelaron efectos colaterales leves en el 4.9% y el 3.3% de los casos, respectivamente. En cuanto a las interacciones farmacológicas, la nimesulida reduce la biodisponibilidad oral de la furosemida y desplaza al fenofibrato, el ácido salicílico y la tolbutamida de su unión a proteínas plasmáticas. Hasta la fecha no se han informado otras interacciones farmacológicas.

Conclusiones

La nimesulida es una droga antiinflamatoria de acción múltiple, dado que inhibe la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias, evita la generación de agentes oxidantes y elimina los ya formados, y bloquea la actividad de la estromelisina y otras metaloproteasas del condrocito articular. Los ensayos clínicos han demostrado claramente su eficacia y tolerabilidad en el tratamiento de las patologías inflamatorias en las que están indicados los AINE. En ese amplio espectro de enfermedades, concluye el autor, la nimesulida ha resultado tan eficaz como los AINE de referencia, con la ventaja de una menor incidencia de efectos colaterales, especialmente a nivel gástrico.

 

Ref : INET , FLV , CLMED , TTDOLOR , TRAUMA