FLOGOVITAL

TITULO : "Actividad Antioxidante de la Nimesulida y sus Principales Metabolitos."

AUTOR : Maffei Facino R, Carini M y Aldini G.

CITA : Drugs 46(I): 15-21, 1993

REVISTA : [Antioxidant Activity of Nimesulide and its Main Metabolites]

MICRO : La nimesulida y sus principales metabolitos presentan una actividad antioxidante directa frente a diversos radicales libres.

RESUMEN

Introducción

La nimesulida es una droga antiinflamatoria no esteroidea que se utiliza para tratar una amplia variedad de estados inflamatorios y dolorosos. Los mecanismos mediante los cuales se produce el efecto antiinflamatorio de este fármaco no han sido aún dilucidados. Se demostró que la nimesulida podría actuar en diferentes etapas de la reacción inflamatoria. Este agente inhibe la síntesis tisular de prostaglandinas y actúa como inhibidor competitivo de la liberación de histamina in vivo e in vitro. Por otra parte, reduce la generación de anión superóxido por los neutrófilos activados, no influyendo en su capacidad de respuesta fagocítica o quimiotáctica. Asimismo, a través de la acción depuradora directa, la nimesulida afecta la disponibilidad extracelular de ácido hipocloroso generado vía mieloperoxidasa durante el proceso fagocítico. Sin embargo, la nimesulida y sus principales metabolitos 4'-hidroxinimesulida (M1) y 2-(4'- hidroxifenoxi)-4-N-acetilamino-metansulfonanilida (M2) no han sido considerados como depuradores directos de otras formas de radicales libres relacionados con la estimulación, propagación y mantenimiento de las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas como la artritis reumatoidea.

El objetivo de este estudio consistió en la evaluación de: a) la actividad antilipoperoxidante in vitro de la nimesulida y sus 2 metabolitos, y b) sus actividades de depuración de OH+. Esto último se investigó mediante la utilización de un modelo in vitro, el cual reproduce la situación patológica de la articulación con artritis in vivo, es decir la depolimerización del ácido hialurónico inducida por OH+.

Métodos

Se estudió la actividad de la nimesulida y sus principales metabolitos empleando 2 modelos in vitro: la peroxidación de lípidos con la administración de NADPH en microsomas de hígado de ratas y la xantina/xantina oxidasa, depolimerización del ácido hialurónico promovida por hierro, la cual fue determinada mediante análisis cromatográfico. El efecto antilipoperoxidante se expresó como el porcentaje de inhibición de la formación de malondialdehído.


Resultados

En el modelo de peroxidación de lípidos, todos los compuestos inhibieron la formación de malondialdehído en forma dependiente de la concentración, a pesar de que presentaron diferentes potencias. El máximo efecto de depuración se observó en el M1, que presentó una concentración inhibitoria del 50% (CI50) con 30 µmol/L, siguiendo el M2 con 0.5 mmol/L y la nimesulida con 0.8 mmol/L.

La nimesulida fue más activa que sus metabolitos para prevenir la depolimerización del ácido hialurónico inducida por OH+, con un 50% de concentración efectiva de aproximadamente 230 µmol/L, que fue comparable con la del tenoxicam. Este efecto protector se relacionó con la capacidad de la droga de atrapar OH+, que en uno de los modelos empleados se convirtió en M1 y 2-hidroxi-4-nitro- metansulfonanilida. Además, los expertos comentan que la depolimerización del ácido hialurónico fue dependiente del tiempo, pues la prolongación del período de exposición produjo una reducción más pronunciada en el peso molecular.

La formación de ácido úrico no se alteró por la administración de nimesulida en ninguna de las concentraciones utilizadas. Según los expertos, estos datos indican que la prevención de la depolimerización del ácido hialurónico no está asociada con el efecto inhibitorio sobre la xantina oxidasa.

Discusión

Los resultados de este estudio demostraron que la nimesulida puede proteger al ácido hialurónico del estrés oxidativo, ya que la molécula está dotada de una actividad depuradora de OH+ directa que puede explicarse en base a sus características químicas. En la depolimerización del ácido hialurónico inducida por OH+, los metabolitos M1 y M2 fueron menos activos como depuradores de OH+ que la droga madre. Esto podría asociarse con sus estructuras fenólicas. Contrariamente, estos metabolitos presentaron una actividad depuradora máxima en el modelo de peroxidación de lípidos.

Los investigados concluyen señalando que el principal hallazgo de este estudio es que la nimesulida y sus metabolitos tienen una actividad antioxidante directa frente a diversos radicales libres. Si se extrapolan estos resultados obtenidos de estudios in vitro a situaciones in vivo, se puede asumir, afirman

los autores, que estos compuestos pueden interferir en diferentes niveles de las reacciones en cadena de los radicales. De esta manera, se producirían efectos sinérgicos para reducir el daño tisular mediado por los radicales que se produce durante las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como la artritis reumatoidea.

Ref : INET , FGV , CLMED