FARMACOLOGIA

 

TITULO : "Formulaciones de Liberación Prolongada de Medicamentos Anticonvulsivantes - Ventajas Farmacocinéticas Clínicas y Terapéuticas."

AUTOR : Collins RJ, Garnett WR

CITA : CNS Drugs 14(3):203-212, 2000

REVISTA : [Extended Release Formulations of Anticonvulsivant Medications - Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Advantages]

MICRO : Las formulaciones de liberación prolongada de los medicamentos anticonvulsivantes favorecen el cumplimiento del tratamiento al reducir la frecuencia de administración y los efectos secundarios.

 

RESUMEN

Introducción

La epilepsia es una enfermedad crónica causada por la conducción eléctrica anormal en el cerebro, recuerdan los autores. La mayoría de las personas afectadas requiere tratamiento prolongado con anticonvulsivantes. Para que mantenga su eficacia, es importante que el paciente tome su medicación exactamente como le fue indicada. No obstante, algunos regímenes complejos pueden ser motivo de incumplimiento, en especial cuando se utilizan fármacos que deben ser suministrados tres o cuatro veces por día.

El control de las convulsiones es la clave para mejorar la calidad de vida de los pacientes con epilepsia. La selección de un régimen de administración apropiado puede mejorar el cumplimiento y con ello la calidad de vida.

Fundamento de las formulaciones de liberación prolongada

La mayoría de los anticonvulsivantes deben ser ingeridos varias veces debido a su escasa vida media y su estrecho índice terapéutico. La frecuencia de administración disminuye el cumplimiento y aumenta las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de la droga. Estas últimas implican para el paciente un mayor riesgo de concentraciones subterapéuticas o tóxicas, con aumento de las convulsiones o de los efectos secundarios. Las formulaciones de liberación prolongada reducen la frecuencia de las dosis y las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas.

Tecnologías de liberación prolongada

Las formulaciones de liberación prolongada son preparaciones que reducen la cantidad diaria del suministro del fármaco, con el objetivo de mantener una concentración sanguínea constante. Las tecnologías de liberación prolongada incluyen inyecciones de depósito, parches tópicos y formulaciones de liberación controlada o sostenida para administración oral. Las formulaciones en aerosol, desarrolladas para ser rociadas sobre los alimentos, en ocasiones son consideradas de liberación sostenida pero también pueden ser de liberación inmediata.  

Actualmente, las únicas disponibles para el tratamiento de la epilepsia son las formulaciones de liberación controlada y de liberación sostenida. Hay algunas diferencias sutiles entre ambos tipos. Las primeras deben ser ingeridas enteras, mientras que las segundas pueden ser abiertas y mezcladas con alimentos. Las de liberación controlada producen menos fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas debido a su velocidad constante de liberación del medicamento. Ejemplos de este tipo de formulaciones son el sistema de liberación osmótica y el de matriz de cera.

Un sistema de liberación sostenida ideal debe liberar la droga a una velocidad constante durante todo el intervalo de dosificación. En general, se trata de una cápsula de gelatina con gránulos de liberación inmediata, intermedia y tardía. Su diseño se asocia con una velocidad de absorción constante que produce concentraciones terapéuticas sostenidas.

Requisitos ideales para la liberación sostenida

Para desarrollar una formulación de liberación sostenida adecuada es necesario que se cumplan diversos criterios terapéuticos y farmacológicos: vida media breve, sin metabolismo de primer paso, estrecho índice terapéutico y absorción eficiente a lo largo de todo el aparato gastrointestinal.

Anticonvulsivantes

El fenobarbital y la fenitoína no son adecuados como fármacos de liberación prolongada debido a que sus prolongadas vidas medias permiten administrarlos en una sola toma diaria. La gabapentina tiene una vida media de 5 a 7 horas y requiere un intervalo de administración de 8 horas. Sin embargo, es absorbida por un sistema transportador de un L-aminoácido que puede no estar presente en todo el aparato gastrointestinal y es saturable.

Otros anticonvulsivantes más recientes -topiramato, zonisamida y lamotrigina- también tienen vidas medias prolongadas. La oxcarbazepina, una prodroga, es metabolizada rápidamente a su metabolito activo primario.

El vigabatrín tampoco es un candidato ideal para una formulación de liberación sostenida porque carece de correlación farmacocinética-farmacodinámica. El felbamato tiene una vida media de 20 horas y suele suministrarse en dos dosis diarias; pero su uso es limitado por el desarrollo de efectos secundarios. La tiagabina tiene una vida media de 5 a 13 horas y podría ser un candidato adecuado para una preparación de liberación sostenida futura. Sin embargo, la recomendación actual es la administración en dos dosis diarias, tal vez por la importancia relativa de sus efectos farmacodinámicos.

La carbamazepina y el ácido valproico tienen vidas medias breves, índices terapéuticos reducidos y absorción gastrointestinal adecuada. La primera experimenta autoinducción, lo que provoca un descenso de la vida media inicial de 20 a 40 horas a una de mantenimiento de 10 a 15 horas o menos. El ácido valproico tiene una vida media de 8 a 16 horas cuando es utilizado en monoterapia. Las vidas medias de ambos medicamentos se reducen considerablemente con el agregado de otros anticonvulsivantes inductores de enzimas, como fenitoína y fenobarbital.

Carbamazepina

Esta es la droga de elección para las convulsiones parciales simples y complejas y para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas secundariamente. Sus efectos secundarios dependientes de la dosis incluyen náuseas, vómitos, mareos, ataxia y somnolencia.

La solubilidad en agua de la carbamazepina es muy escasa, por lo que su disolución es lenta. También posee propiedades anticolinérgicas que pueden modificar el tiempo de tránsito gastrointestinal. Su vida media disminuye con la prolongación del tratamiento debido a la autoinducción de su propio metabolismo, y también por los efectos de inducción enzimática de otros anticonvulsivantes suministrados simultáneamente.

Se han desarrollado varias formulaciones de carbamazepina de liberación controlada y sostenida para reducir los efectos secundarios y la frecuencia de administración. Una de ellas es el CarbatrolR, una formulación de liberación prolongada que contiene tres tipos diferentes de gránulos: de liberación inmediata, sostenida y entérica. Su biodisponibilidad oral es de 85% y puede ser administrada en dos dosis diarias por su lenta absorción, que no se ve afectada por los alimentos. En comparaciones con formulaciones de liberación inmediata, administradas 4 veces por día, ambos tipos de preparaciones fueron bioequivalentes. El CarbatrolR permite un buen control de las convulsiones, con pocos efectos secundarios y concentraciones plasmáticas relativamente constantes cuando es administrado cada 12 horas.

El TegretolXR es otra formulación de carbamazepina que contiene un sistema de liberación prolongada por gradiente osmótico. También es utilizado en dos dosis diarias, pero, a diferencia del anterior, la tableta debe ser ingerida entera. Es necesario advertir a los pacientes que la cubierta de la misma puede aparecer intacta en las heces. Sus efectos adversos son similares a los informados con otras formulaciones de carbamazepina. La absorción del Tegretol XR puede ser afectada por el tiempo de tránsito intestinal. El análisis farmacocinético demostró que la carbamazepina es absorbida eficazmente en el estómago y el intestino delgado, pero está reducida cuando la tableta se encuentra en el colon. La biodisponibilidad del medicamento puede disminuir hasta un 30% en personas con tránsito intestinal acelerado. A pesar de estos inconvenientes potenciales, la biodisponibilidad de la droga es similar a la observada con las formulaciones de liberación inmediata.

Acido valproico

La dosis habitual de las formulaciones de liberación inmediata de ácido valproico es de 250 mg a 500 mg, administrada 3 o 4 veces por día, aunque en algunos casos se utilizan dosis mayores. Su vida media, de 8 a 16 horas, puede reducirse aún más cuando el fármaco es administrado simultáneamente con otros anticonvulsivantes con propiedades de inducción enzimática.

Para reducir los efectos secundarios gastrointestinales se ha desarrollado una tableta de ácido valproico con cubierta entérica que retrasa la absorción hasta que el medicamento ha atravesado el estómago. No obstante, la absorción no es prolongada. La disminución de la frecuencia de administración puede reducir los efectos secundarios.

Actualmente se comercializa una preparación de liberación sostenida en el Reino Unido. Comparado con la formulación con cubierta entérica, administrada dos veces por día, el ácido valproico de liberación sostenida fue bioequivalente, con buena tolerancia y escasos efectos secundarios (sólo se informó diarrea leve). También existe una formulación en cápsulas con partículas recubiertas que pueden ser esparcidas sobre los alimentos.

Conclusión

Las formulaciones de ácido valproico y carbamazepina de liberación prolongada facilitan el cumplimiento, al disminuir la frecuencia de administración y los efectos secundarios, y el control de las concentraciones plasmáticas del fármaco.

 

Ref : INET , SAMET , FARMA , PSIQ , NEURO