FARMACOLOGIA

TITULO : "La Superfamilia del Citocromo P450, su Farmacocinética y los Nuevos Antidepresivos: Una Revisión."

AUTOR : Galli E y Feijoó L.

CITA : Revista Argentina de Psiquiatría Biológica 4(24): 17-26, 1997.

MICRO : Por su capacidad de inhibir a distintos citocromos P450, la mayoría de los inhibidores de la recaptación de serotonina generan interacciones farmacológicas clínicamente significativas.

RESUMEN

Conceptos generales.

El citocromo P450, explican los autores, es un conjunto de proteínas que se encuentran principalmente en el hígado. Un grupo de estas proteínas (familias 1 a 4) es responsable de la oxidación de drogas y otros xenobióticos, mientras que otro grupo (familias 5, 7, 11, 17, 19, 21 y 27) se encarga de la síntesis de esteroides endógenos. Mientras que los miembros del primer grupo se localizan en el retículo endoplasmático liso, señalan, los del segundo se hallan predominantemente en las mitocondrias. Hasta la fecha se han identificado 40 enzimas P450, las cuales han sido clasificadas en familias y subfamilias en función de la similitud de su composición aminoacídica. Por ello, indican, los nombres de las enzimas están dados por un número, una letra y otro número (por ejemplo 2D6) que indican familia, subfamilia y gen, respectivamente. La mayoría de los antidepresivos y antipsicóticos son metabolizados o inhibidos en grados variables por una o más isoenzimas P450. Por otra parte, ciertas razas carecen de determinadas isoenzimas P450, lo que determina que los individuos afectados sean metabolizadores pobres y que exhiban, a dosis terapéuticas, una mayor biodisponibilidad y concentración plasmática de los fármacos, con respuestas farmacológicas exageradas.

Citocromo CYP2D6

El citocromo CYP2D6 ha sido la isoenzima P450 más extensamente estudiada, comentan los autores. Cerca del 10% de los caucásicos carece de esta isoenzima, lo cual se evidencia por un escaso metabolismo de la espartaína y la debrisoquina (un hipotensor y un antiarrítmico, respectivamente). Este citocromo metaboliza alrededor de 40 sustratos incluyendo antidepresivos, antipsicóticos, betabloqueantes, antiarrítmicos tipo IC, etcétera. El CYP2D6 desmetila a la codeína y la venlafaxina e hidroxila a la nortriptilina, desipramina e imipramina. Varias drogas, incluyendo flufenazina, tioridazina, haloperidol, amitriptilina, clomipramina y desipramina, son potentes inhibidoras de este citocromo, advierten. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) difieren en su potencia para inhibir a esta isoenzima. La mayor actividad corresponde a la paroxetina, seguida de su metabolito MII y de la fluoxetina, norfluoxetina, sertralina y desmetilsertralina. Utilizando los niveles plasmáticos de desipramina como marcadores de la actividad del citocromo CYP2D6 se observa que la paroxetina y la fluoxetina los aumenta en un 400% y la sertralina en menos del 40%. La inhibición del citocromo convierte a los metabolizadores normales en metabolizadores pobres, recalcan los autores. Debe tenerse en cuenta, señalan, que la combinación de antidepresivos tricíclicos con neurolépticos inhibe el metabolismo de los primeros. Además, el uso combinado de antidepresivos con antiarrítmicos de tipo IC (flecainida, propafenona) puede causar problemas muy serios por su estrecha ventana terapéutica.

Citocromo CYP1A2

Esta isoenzima se encarga de la N-desmetilación de la imipramina, la clomipramina y la amitriptilina, y del metabolismo de la clozapina. No se ha determinado si existe polimorfismo genético de este citocromo, comentan, pero algunos datos sugieren que esto efectivamente ocurre. El CYP1A2 es inhibido con alta potencia por la fluvoxamina y la furafilina.

Subfamilia de citocromos CYP2C

Esta subfamilia, indican los autores, contiene por lo menos siete isoenzimas diferentes, incluyendo las 2C9, 2C10 y 2C19. Esta última hidroxila a la mefenitoína, pero entre el 2% y el 3% de los caucásicos presentan un defecto en esta reacción metabólica. Además, se ha observado polimorfismo genético del citocromo CYP2C19 en el 18% de los japoneses, el 19% de los americanos de origen africano y el 8% de los africanos. Las enzimas de esta subfamilia de citocromos desmetilan al citalopram, imipramina, diazepam, clomipramina y amitriptilina, y son inhibidas por fluvoxamina, fluoxetina y sertralina.

Citocromo CYP2A4

Esta es posiblemente la enzima de mayor importancia clínica, opinan los autores, ya que representa más del 60% del total de enzimas P450 hepáticas. Los sustratos metabolizados por este citocromo incluyen, entre otros, triazolam, carbamazepina, antidepresivos tricíclicos, alprazolam y sertralina. La enzima cataliza, además, el metabolismo del haloperidol a tetra-hidropiridina y luego, junto con el citocromo CYP2D6, a piridinium, que tiene potencial neurotóxico. El citocromo CYP2A4 puede ser inducido e inhibido por etanol, destacan, y es fuertemente inducido por la rifampicina. La inhibición de esta enzima es responsable de las interacciones de la fluoxetina con el alprazolam, lo cual lleva a alteraciones cognitivas y psicomotoras importantes. La fluvoxamina, advierten, aumenta las concentraciones de carbamazepina hasta niveles tóxicos y duplica los niveles plasmáticos y la vida media del alprazolam y el bromazepam. El agregado de fluoxetina al tratamiento con terfenadina, destacan, se asocia con un cuadro de latidos irregulares, dificultad respiratoria y ortostatismo.

Conclusiones

Por su capacidad de inhibir a distintos citocromos P450, señalan los autores, la mayoría de los ISRS se asocian a interacciones farmacológicas clínicamente significativas, aunque el polimorfismo genético de estas enzimas dificulta la predicción las interacciones. Existe un número limitado de exámenes de laboratorio que permiten establecer el grado de actividad metabólica de algunas isoenzimas en un determinado individuo, pero los resultados no se correlacionan siempre con la situación "in vivo". Dado que el tratamiento antidepresivo necesita de un tiempo prolongado, concluyen, es importante tener precaución con las terapias farmacológicas prescriptas para tratar enfermedades surgidas durante el transcurso del mismo.

Ref : INET , SAMET , FARMA