FARMACOLOGIA

 

TITULO : "Teratogenicidad de las Drogas Anticonvulsivantes."

AUTOR : Holmes L, Harvey E, et al.

CITA : The New England Journal of Medicine 344(15):1132-1138, Abr 2001.

REVISTA : [The Teratogenicity of Anticonvulsivant Drugs]

MICRO : Las drogas anticonvulsivas se asocian con un patrón de malformaciones congénitas distintivo, independientemente de la enfermedad de base.

 

RESUMEN

Introducción

El consumo de anticonvulsivantes durante la gestación es una de las causas más frecuentes de daño fetal. En la década del 70 y del 80, las drogas usadas con mayor frecuencia -fenobarbital, fenitoína y carbamazepina- se asociaron con malformaciones mayores, microcefalia, retardo del crecimiento y un patrón distintivo de anomalías menores de la cabeza y dedos.

Sin embargo, agregan los autores, los libros de medicina han sugerido que estos defectos tenían su causa en otros factores, como anormalidades genéticas heredadas por el feto.

En el presente trabajo, los autores comunican los resultados de un amplio estudio efectuado en tres cohortes de niños. Los nacidos de madres con epilepsia que ingirieron drogas anticonvulsivas durante la gestación (grupo 1); niños de mujeres con epilepsia pero no tratadas durante el embarazo con estos fármacos (grupo 2); y recién nacidos de mujeres sin historia de convulsiones ni de medicación (grupo 3, control).

Métodos

El estudio se llevó a cabo entre 1986 y 1993 en cinco maternidades del área de Boston. Fueron excluidas mujeres con gestaciones múltiples y aquellas con otros factores potencialmente teratogénicos. Se registraron las características demográficas y las participantes completaron un detallado cuestionario que permitió conocer el tipo y dosis de fármacos, la indicación (epilepsia o trastorno bipolar), características de las convulsiones, frecuencia de las mismas durante la gestación y antecedentes familiares en relación con la patología neurológica.

Todos los recién nacidos fueron meticulosamente examinados por un médico que desconocía la exposición fetal. Los rasgos anatómicos de cabeza y extremidades se establecieron en forma específica. Se registró la aparición de microcefalia, retardo del crecimiento e hipoplasia de la parte media del rostro.

Resultados

Se identificaron 509 mujeres que habían ingerido una o más drogas anticonvulsivantes; 386, una droga; 123, dos o más drogas. Treinta y cinco de las 386 habían ingerido una droga por situaciones distintas de epilepsia. La cohorte del grupo 2 estuvo integrada por 606 pacientes y el grupo control por 1186 mujeres.

Se evaluaron las características estructurales y anatómicas en 223 y 93 mujeres del grupo 1 (una droga y más de dos, respectivamente) y en 98 y 508 de los grupos 2 y 3, respectivamente.

Las drogas usadas con mayor frecuencia fueron fenitoína, fenobarbital y carbamazepina seguidas, con una frecuencia mucho menor, por ácido valproico, clonazepam, diazepam y lorazepam.

No se registraron diferencias significativas en los infantes del grupo 2 en relación con los del grupo 3. En cambio, los recién nacidos del grupo 1 (expuestos a una o a dos o más drogas) presentaron con mayor frecuencia todas las embriopatías asociadas con el uso de anticonvulsivantes. Es decir, malformaciones mayores, microcefalia, retardo del crecimiento e hipoplasia de cara y dedos (20.6% a 28% en los recién nacidos expuestos versus 8.5% en los controles).

La frecuencia de la mayoría de los parámetros de evolución aumentó en los 87 infantes expuestos a fenitoína y en los 64 expuestos a fenobarbital, exclusivamente. La frecuencia de malformaciones mayores, microcefalia y retardo del crecimiento, aunque no de hipoplasia de cara y dedos, fue superior en los 58 infantes expuestos a carbamazepina en comparación con los 508 niños del grupo control.

La mayoría de las anomalías mayores identificadas también se observaron en niños de madres que no habían consumido anticonvulsivantes. Sin embargo, la hipoplasia marcada de las uñas y la rigidez de las articulaciones fueron mucho más comunes en infantes cuyas madres recibieron fenitoína con o sin fenobarbital. Asimismo, la espina bífida lumbosacra fue más frecuente en recién nacidos expuestos a carbamazepina o ácido valproico.

Entre los infantes expuestos a una droga, no hubo diferencias en la frecuencia de anomalías, según las madres presentaran epilepsia familiar o criptogénica o en mujeres con epilepsia por trauma, infección, tumor o causa vascular. La frecuencia de anomalías en niños cuyas madres recibieron anticonvulsivantes por otra patología (trastorno maníaco depresivo) también estuvo aumentada.

Discusión

Este trabajo, señalan los autores, demostró que la exposición a un único fármaco anticonvulsivante, durante la gestación, se asoció con mayor frecuencia de anormalidades congénitas en comparación con controles y recién nacidos de madres epilépticas pero que no habían recibido ninguna medicación.

El estudio, agregan, tiene mucha importancia por diversos motivos. En primer lugar, el evaluador desconoció el nivel de exposición al efectuar el examen físico meticuloso del recién nacido. Por lo tanto, las observaciones se pueden considerar extremadamente objetivas. En segundo lugar, se consideraron criterios específicos para la determinación de cada anomalía.

Estudios epidemiológicos anteriores, a diferencia de observaciones clínicas, sugirieron que la epilepsia, más que la medicación anticonvulsivante, era la causa de la teratogenicidad.

El hecho de que las mujeres que recibieron fármacos en el contexto de la terapia de patología no convulsiva apunta, sin embargo, a la influencia directa de la medicación.  

Una de las limitaciones más importantes del trabajo consistió en la exclusión de los embarazos interrumpidos voluntariamente ante el diagnóstico prenatal de malformaciones.

En estudios previos, la presencia de hipoplasia de rostro y dedos estuvo asociada con el uso de drogas anticonvulsivantes; pero esta anomalía no fue evidente en recién nacidos expuestos a la carbamazepina. El hallazgo es importante por cuanto la hipoplasia de cara se ha relacionado con disfunción cognitiva.

En conclusión, señalan los autores, la exposición a drogas anticonvulsivantes se asocia con mayor riesgo de teratogenicidad independientemente del tipo de epilepsia o de su indicación por patologías no relacionadas con la epilepsia.

 

Ref : INET , SAMET , FARMA , NEURO , GINECO